Avapro (Irbesartana)

DESCRIÇÃO – AVAPRO (irbesartana) COMPRIMIDOS

FARMACOLOGIA CLÍNICA – AVAPRO (irbesartana) COMPRIMIDOS

Distribuição
A taxa de ligação da irbesartana às proteínas plasmáticas é de 90% (principalmente a albumina e á 1  glicoproteína ácida) com ligação desprezível aos componentes celulares do sangue. O volume médio de distribuição é de 53 a 93 litros.  O “clearance” plasmático total e o “clearance” renal é de 157 a 176 mL/min e 3,0 a 3,5 mL/min, respectivamente. Com doses repetidas, a irbesartana não se acumula com uma extensão clinicamente relevante.
Estudos em animais indicam que a irbesartana radiomarcada atravessa fracamente a barreira hematoencefálica e a placenta. A irbesartana é eliminada no leite de ratas lactantes.

Populações Especiais
Pacientes Pediátricos:  A farmacocinética da irbesartana não foi investigada em pacientes menores de 18 anos.

Sexo:  Nenhuma diferença com relação ao sexo foi observada na farmacocinética de idosos sadios (idade entre 65- 80 anos) ou de jovens sadios (entre 18-40 anos). Em estudos com pacientes hipertensos, não ocorreu diferenças quanto ao sexo em relação à meia-vida ou ao acúmulo de droga, porém foram observadas algumas concentrações mais altas de irbesartana em pacientes do sexo feminino (11- 44%).  Não é necessário ajuste de dose com relação ao sexo do paciente.

Pacientes Geriátricos:  Em indivíduos idosos (65 a 80 anos), a meia- vida de eliminação da irbesartana não foi significativamente alterada, porém a AUC (área sob a curva) e a C máx  (concentração plasmática) foram 20% a 50% maiores que nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Raça:  Em indivíduos sadios da raça negra, os valores de AUC da irbesartana foram aproximadamente 25% maiores que em indivíduos da raça branca. Não houve diferenças nos valores de concentrações plasmáticas (C máx ).

Insuficiência Renal:  A farmacocinética da irbesartana não se altera nos pacientes com insuficiência renal ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a grave, a menos que o paciente seja também volume depletado. (Ver ADVERTÊNCIAS, Hipotensão – Pacientes volume e sal depletados e POSOLOGIA).

Insuficiência Hepática:  A farmacocinética da irbesartana após administração oral repetida não foi significativamente afetada em pacientes com cirrose hepática leve a moderada.  Não há necessidade de ajuste na dose em pacientes com insuficiência hepática.

Interações Medicamentosas:  (ver PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas).

Farmacodinâmica
Em indivíduos sadios, doses orais únicas de até 300 mg de irbesartana produziram uma inibição dose dependente do efeito pressor de infusões de angiotensina II. A inibição foi completa (100%) 4 horas após doses orais de 150 mg ou 300 mg e uma inibição parcial foi mantida por 24 horas (60% e 40% com 300 mg e 150 mg, respectivamente).
Em pacientes hipertensos, a inibição do receptor da angiotensina II após administração crônica de irbesartana causa um acréscimo de 1,5 a 2 vezes nas concentrações plasmáticas de angiotensina II e de 2 a 3 vezes nos níveis de renina. As concentrações plasmáticas de aldosterona geralmente, diminuem após a administração da irbesartana, porém os níveis séricos de potássio não são afetados significativamente nas doses recomendadas.
Em pacientes hipertensos, doses orais crônicas de irbesartana (até 300 mg) não tiveram efeito sobre a taxa de filtração glomerular, sobre o fluxo renal plasmático ou a fração de filtração. Em estudos de dose múltipla em pacientes hipertensos, não ocorreram efeitos clinicamente importantes em relação às concentrações de triglicérides em jejum, colesterol total, colesterol HDL ou glicose em jejum. Não ocorreu nenhum efeito sobre o ácido úrico sérico durante a administração oral crônica. Não se observou efeito uricosúrico.

Estudos Clínicos
O efeito anti- hipertensivo de ÁVAPRO ?  foi investigado em sete principais estudos de 8 a 12 semanas controlados com placebo, em pacientes com pressão arterial distólica basal de 95 a 110 mmHg. Doses de 1 a 900mg foram incluídas nestes estudos de modo a investigar completamente a faixa de dose da irbesartana. Estes estudos permitiram a comparação de regimes de 150 mg/dia em dose única ou duas vezes ao dia,  dos efeitos máximo e mínimo e da resposta em relação a sexo, idade e raça. Dois dos sete estudos controlados com placebo investigaram os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e hidroclorotiazida associados.
Os sete estudos referentes à monoterapia com a irbesartana incluíram um total de 1915 pacientes randomizados para a irbesartana (dose entre 1 e 900 mg) e 611 para o placebo. Doses únicas diárias de 150 a 300 mg forneceram decréscimos estatísca e clinicamente significativos da pressão arterial sistólica e diastólica após 6 a 12 semanas de tratamento, em comparação ao placebo. Não foi observado nenhum aumento adicional do efeito com doses maiores que 300 mg.

A administração uma vez ao dia de doses terapêuticas de irbesartana teve efeitos máximos aproximadamente em 3 a 6 horas, e em um estudo de monitoração ambulatorial da pressão arterial aproximadamente em 14 horas. Isto foi observado com doses administradas uma e duas vezes ao dia. A relação vale/pico para as respostas sistólica e diastólica esteve, em geral, entre 60% e 70%. Em um estudo de monitoração ambulatorial contínua da pressão arterial, doses de 150 mg uma vez ao dia tiveram respostas de 24 horas mínimas e médias similares àquelas observadas em pacientes recebendo a mesma dose total diária duas vezes ao dia.
Em estudos controlados, a associação de irbesartana a doses de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida produziu reduções adicionais relacionadas à dose na pressão arterial de forma similar àquela atingida com a mesma dose de irbesartana  (e de hidroclorotiazida) sob monoterapia. A hidroclorotiazida também teve um efeito aditivo.
A análise de subgrupos de idade, sexo e raça monstrou que homens, mulheres, e  pacientes acima ou abaixo de 65 anos tiveram respostas, em geral, similares. A irbesartana foi eficaz na redução da pressão arterial independentemente da raça, embora o efeito fosse algo menor na raça negra (geralmente uma população com renina baixa).
O efeito da irbesartana é aparente após a primeira dose, sendo substancialmente evidenciado em 2 semanas. Ao final da oitava semana de exposição, cerca de 2/3 do efeito anti- hipertensivo ainda estava presente uma semana após a última dose. Não se observou hipertensão-rebote. Não houve nenhuma alteração substancial na frequência cardíaca média em pacientes tratados com a irbesartana nos estudos controlados.

ÁVAPRO é indicado para o tratamento da hipertensão. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros agentes anti- hipertensivos.

ÁVAPRO é contra- indicado em pacientes que são hipersensíveis à irbesartana ou a qualquer outro componente da formulação do produto.

Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal drogas que  agem diretamente sobre o sistema renina- angiotensina podem causar morbidade e morte fetal e neonatal quando administradas  a pacientes grávidas.  foram relatados vários casos na literatura mundial, nos quais os pacientes estavam tomando inibidores da enzima conversora da angiotensina. Quando a gravidez for diagnosticada, ÁVAPRO ?  deve ser interrompido logo que possível.
o uso de drogas que agem diretamente no sistema renina- angiotensina durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez tem sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão, hipoplasia de crânio no recém-nascido, anúria, insuficiência renal reversível ou irreversível, e morte. Oligohidrâmnios também foram relatados, provavalmente resultantes da diminuição da função renal  do feto; neste caso, oligohidrâmnios foram associados com contratura dos membros do feto, deformações crânio-faciais e desenvolvimento  hipoplásico do pulmão. Também foram relatados prematuridade, retardo do crescimento intra-uterino e persistência do ducto arteriosus , embora não esteja claro se estas ocorrências foram decorrentes da exposição a droga..
estes efeitos adversos não parecem  resultar  da exposição intra- uterina  da droga limitada ao primeiro trimestre.
mães cujos embriões e fetos estejam  expostos a  antagonistas de receptores da angiotensina II somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas a este respeito. dessa forma, quando as pacientes engravidarem, os médicos devem se empenhar para descontinuar o uso de ÁVAPRO tão logo quanto possível.
frequentemente encontra- se uma alternativa ao uso de inibidores da eca. nos raros casos onde não seja encontrada uma alternativa (provavelmente com uma frequência menor do que 1 a cada 1000 gestações), as mães devem ser informadas do risco potencial para o feto e devem ser realizados exames periódicos de ultra-som para se avaliar a evolução fetal intra-amniótica.
se oligohidrâmnios forem observados, ÁVAPRO deve ser descontinuado, a menos que isto seja considerado como fundamental para a manutenção da vida materna. testes de contração sob estresse e não estresse ou perfil biofísico podem ser adequados, dependendo da semana em que se encontra a gravidez. pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que oligohidrâmnios podem não ser detectados até que haja  dano irreversível ao feto.
crianças com histórico de exposição in útero  aos antagonistas de receptores da angiotensina  II devem ser rigorosamente observadas em relação a hipotensão, oligúria e hipercalemia. se ocorrer oligúria, a atenção deve ser dirigida para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal. transfusão ou diálise podem ser necessárias como maneira de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal alterada.

Hipotensão em Pacientes Volume ou Sal Depletados
A excessiva redução da pressão arterial foi, de forma rara (<0,1%), observada em pacientes com hipertensão sem outras complicações . o início da terapia anti- hipertensiva pode causar hipotensão sintomática em pacientes com depleção intravascular de volume e sal , isto é, em pacientes tratados  vigorosamente com diuréticos ou submetidos a diálise. a depleção de volume deve ser corrigida antes de se iniciar a terapia com ÁVAPRO, ou considerar o uso de uma dose inicial mais baixa da droga (ver posologia).
caso ocorra hipotensão, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, dve- se administrar uma infusão intravenosa de solução salina. uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamentos posteriores, os quais,  em geral,  podem ser continuados sem dificuldade uma vez que a pressão arterial tenha se estabilizado.

Função Renal Comprometida
Alterações da função renal podem ocorrer com indivíduos predispostos em consequência da inibição do sistema renina- angiotensina-aldosterona. O uso de outros medicamentos que afetam esse sistema em pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona  (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave), foi associado à oligúria e/ou azotemia  progressiva e, raramente, à insuficiência renal aguda e/ou morte.  um comportamento similar deve ser esperado com o uso de ÁVAPRO ? . em estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal,  foram relatados aumentos da creatinina sérica e nitrogênio uréico do sangue. o uso de ÁVAPRO ?  em pacientes com esta condição não é conhecido, porém deve ser esperado um efeito similar.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade, Toxicidade Fetal
Não se observou evidência de carcinogenicidade em ratos tratados com doses de até 500/ 1.000 mg/Kg/dia  (machos/ fêmeas, respectivamente) ou em camundongos que receberam  1.000 mg/kg/dia de irbesartana durante 2 anos. doses de 500mg/kg/dia administradas a ratos machos e fêmeas forneceram uma exposição sistêmica média à irbesartana  (auc 0- 24h ,ligado e não ligado) de cerca de  3 vezes (para ratos machos) e 11 vezes (para ratos fêmeas) em relação a exposição sistêmica média  em humanos recebendo a dose máxima recomendada  (dmr) de 300 mg/dia. quando uma dose de 1000 mg/kg/dia foi administrada somente a  ratas fêmeas a exposição sistêmica média foi aproximadamente 21 vezes maior que aquela relatada em humanos com a mesma dmr. por sua vez a administração de 1000mg/kg/dia  a camundongos machos e fêmeas forneceu uma exposição a irbesartana de cerca de 3 vezes (para os machos) e  5 vezes (para as fêmeas) em relação à mesma exposição anterior  em humanos.
a irbesartana não foi mutagênica em uma série de testes in vitro   (teste microbiano ames, teste de reparo do dna em hepatócito de rato,  ensaio de mutação do gene em células de mamíferos V79 ). Vários testes de indução de aberrações cromossômicas ( in vitro  – ensaio de linfócitos humanos; in vivo  – estudo de micronúcleo de camundongo) deram resultado negativo com a irbesartana.
A fertilidade e o desempenho reprodutor não foram afetados  adversamente nos ratos machos e fêmeas, em doses orais <  650 mg/kg/dia, com a dose mais alta representando uma exposição sistêmica a irbesartana (auc 0- 24h , ligado ou não ligado) de cerca de 5 vezes aquela encontrada no homem recebendo a dose máxima recomendada de 300 mg/dia.

Gravidez
categorias c (primeiro trimestre) e d (segundo e terceiro trimestres). drogas que agem diretamente no sistema renina- angiotensina, quando usadas durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez podem causar danos ao desenvolvimento do feto, ou mesmo morte. quando for diagnosticada gravidez, ÁVAPRO ?   deve ser descontinuado tão logo quanto possível. ver advertências, morbidade e mortalidade fetal/neonatal.

Amamentação
Não se determinou se a irbesartana é excretada no leite humano, porém a irbesartana ou alguns de seus metabólitos são excretados em baixa concentração no leite de ratas lactantes. Deve- se avaliar a descontinuação da amamentação ou do tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento no tratamento da mãe e o risco potencial de efeitos adversos para o lactente.

Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico
          do número total de pacientes que receberam ÁVAPRO ?  nos estudos clínicos controlados, 911 (18,5%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 150 pacientes (3,0%) tinham 75 anos ou mais. não se observaram diferenças globais em termos de eficácia ou segurança entre os pacientes idosos e os pacientes mais jovens, porém não pode ser excluída a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.    
         

Não foram encontradas interações farmacocinéticas significativas entre drogas nos estudos de interação realizados com a hidroclorotiazida, digoxina, varfarina e nifedipina. Estudos in vitro  demonstraram significativa inibição da formação de metabólitos da irbesartana por oxidação através dos conhecidos substratos/inibidores do citocromo CYP2C9: sulfenazola, tolbutamina e nifedipina. No entanto, nos estudos clínicos, as consequências do uso concomitante da irbesartana na farmacodinâmica da varfarina foram desprezíveis. Com base nos dados in vitro, não deve ser esperada nenhuma interação entre  a irbesartana e drogas cujo metabolismo é dependente das isoenzimas 1A1, 1A2, 2A6,  2B6, 2D6,   2E1 ou 3A4 do citocromo P450.
Em estudos separados de pacientes recebendo doses de manutenção de varfarina, hidroclorotiazida ou digoxina, a administração de irbesartana por 7 dias não teve efeito sobre a farmacodinâmica da varfarina (tempo de protrombina) e a farmacocinética da digoxina. A farmacocinética da irbesartana não foi afetada pela administração concomitante de nifedipina ou hidroclorotiazida.

A segurança de ÁVAPRO ?  foi avaliada em mais de 4300 pacientes com hipertensão e em cerca de  5000 pacientes no total. esta experiência inclui  1.303 pacientes  tratados por mais de 6 meses e  407 pacientes tratados por 1 ano ou mais. o tratamento com ÁVAPRO ?  foi bem tolerado, com uma incidência de eventos adversos similar àquela do placebo. estes eventos, em geral, foram leves e transitórios, sem relação com a dose de ÁVAPRO ? .
Nos estudos clínicos controlados por placebo, a descontinuação do tratamento  devido a um evento clínico adverso ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com ÁVAPRO ? , e em  4,5% dos pacientes tratados com placebo.
nos estudos clínicos controlados com placebo, os eventos adversos que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com ÁVAPRO (n= 1965) e com uma incidência mais alta do que com o placebo (n= 641) incluíram diarréia (3%  x   2%), dispepsia/azia (2%  x  1%), trauma musculoesquelético (2%  x  1%), fadiga (4%  x  3%), e infecção respiratória superior (9%  x  6%). nenhuma destas diferenças foi significativa.
os eventos adversos a seguir ocorreram com  incidência de 1% ou mais em pacientes tratados com a irbesartana, porém foram iguais ou mais frequentes nos pacientes que receberam placebo: dor abdominal, ansiedade/nervosismo, dor no peito, tontura, edema, cefaléia, gripe, dor musculoesquelética, faringite, náuseas/vômitos, erupção cutânea, rinite, anormalidades sinusais, taquicardia e infecção do trato urinário.
o uso de irbesartana não foi associado com  aumento da incidência de tosse, como comumente se associa ao uso de inibidor da ECA. nos estudos controlados com placebo, a incidência de tosse nos pacientes tratados com a irbesartana foi de 2,8% em relação a 2,7% observada nos pacientes que receberam placebo.
a incidência de hipotensão ou hipotensão ortostática foi baixa nos pacientes tratados com a irbesartana (0,4%), sem relação com a dose, e similar àquela entre os pacientes tratados com placebo (0,2%). tontura, síncope, e  vertigem foram relatadas com igual ou menor frequência nos pacientes que receberam irbesartana em comparação com aqueles que receberam  placebo.
a seguir os eventos potencialmente importantes que ocorreram em menos de 1% dos 1965 pacientes e em pelo menos 5 pacientes (0,3%) que receberam irbesartana nos estudos clínicos, e aqueles eventos significativamente menos frequentes (relacionados de acordo com o sistema orgânico). não se pode  determinar se a causa desses eventos esteve associada ao uso da  irbesartana:

Orgânicos gerais : febre, calafrios, edema facial, edema nas extremidades superiores.
cardiovascular : rubor, hipertensão, sopro cardíaco, infarto do miocárdio, angina pectoris, arritmia/distúrbios de condução, parada cardio- respiratória, insuficiência cardíaca, crise hipertensiva.
dermatológico : prurido, dermatite, equimose , eritema facial, urticária.
endócrino/metabólico/desequilíbrio eletrolítico : disfunção sexual, alteração da libido, gota.
gastrintestinal : constipação, lesão oral, gastroenterite, flatulência, distensão abdominal.
tecido musculoesquelético/de ligação : edema das extremidades, espasmo muscular, artrite, dor muscular, dor torácica musculoesquelética, rigidez das articulações, bursite, fraqueza muscular.
sistema nervoso : distúrbios do sono, torpor, sonolência, distúrbios emocionais, depressão, parestesia, tremor, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral.
renal/geniturinário : urinação anormal, distúrbios da próstata.
respiratório : epistaxe, traqueobronquite, congestão, congestão pulmonar, dispnéia, sibilos.
sentidos especiais : distúrbios visuais, anormalidades auditivas, infecção auditiva, dor de ouvido, conjuntivite, outros distúrbios oculares, anormalidades na pálpebra, anormalidades no ouvido.

Resultados dos Testes Laboratoriais
nos estudos clínicos controlados, diferenças de importância clínica nos testes laboratoriais raramente foram associadas com a administração de ÁVAPRO ? .
creatinina, nitrogênio uréico do sangue: foram observados pequenos aumentos no nitrogênio uréico do sangue ou na creatinina sérica  em menos de 0,7% dos pacientes com hipertensão essencial tratados com ÁVAPRO ?  isoladamente, em comparação com 0,9% daqueles tratados com o placebo. (ver precauções, função renal comprometida).
hematológico: uma diminuição média maior ou igual a  2%g/dl da hemoglobina foi observada em 0,2% dos pacientes recebendo ÁVAPRO ?  em comparação a 0,3% dos pacientes tratados com placebo. neutropenia  (< 1000 células/mm3  ) ocorreu com frequência similar entre os pacientes que receberam ÁVAPRO ?  (0,3%) e placebo (0,5%).

A dose inicial recomendada de ÁVAPRO ?  é de 150 mg uma vez ao dia.  Pacientes que necessitam de redução adicional da pressão arterial deverão ter a dose titulada para 300 mg uma vez ao dia.Um diurético em dose baixa pode ser adicionado, caso a pressão arterial não seja controlada pelo ÁVAPRO ?  isoladamente. A hidroclorotiazida demonstrou um efeito aditivo (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos Clínicos). Pacientes cujo tratamento demonstrou- se inadequado com a dose máxima recomendada de 300 mg uma vez ao dia provavelmente não obterão benefícios adicionais com doses diárias mais altas ou divididas em duas vezes.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos ou com insuficiência hepática ou  renal leve a grave.

ÁVAPRO ?  pode ser administrado com outros agentes anti- hipertensivos.

ÁVAPRO ?  pode ser administrado com ou sem a presença de alimentos.

Pacientes com Depleção de Sal e de Volume
Em pacientes com hiponatremia ou hipovolemia (por exemplo, pacientes tratados vigorosamente com diuréticos ou submetidos à hemodiálise), recomenda- se uma dose inicial mais baixa de ÁVAPRO ?   (75mg) (ver ADVERTÊNCIAS, Hipotensão em Pacientes com Volume ou Sal Depletados)

não há dados disponíveis com relação a superdose no homem. no entanto, doses diárias de  900 mg/dia por 8 semanas foram bem toleradas. as manifestações mais prováveis de superdose  esperadas são a hipotensão e a taquicardia; pode ocorrer também bradicardia. A irbesartana não é removida do organismo por hemodiálise.
no controle da superdose, considerar as possibilidades de interações múltiplas da droga, interações droga- droga, e uma cinética inesperada da droga no paciente.
determinações laboratoriais dos níveis séricos da irbesartana não estão amplamente disponíveis, e tais determinações não têm um papel estabelecido no controle da superdose de irbesartana.
estudos de toxicidade oral aguda realizados com a irbesartana em camundongos e ratos indicaram que as doses letais agudas excederam 2000mg/Kg, cerca de 25 a  50 vezes a dose humana máxima recomendada (300mg) baseado em mg/m2 , respectivamente.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ? C).

ATENÇÃO : – AVAPRO (irbesartana) COMPRIMIDOS

Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham demonstrado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
         

ÁVAPRO  é marca registrada de propriedade da Sanofi Winthrop, licenciada para uso da Bristol- Myers Squibb

LABORATÓRIO

B-MS