Princípio ativo: everolimo
AFINITOR
everolimo
Forma farmacêutica, via de administração e apresentações
Comprimidos
Embalagens com 30 comprimidos de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS Via oral
Composição
Cada comprimido de Afinitor? 2,5 mg, 5 mg e 10 mg contém respectivamente 2,5 mg, 5 mg e 10 mg de everolimo.
Excipientes: lactose anidra, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio e butilidroxitolueno.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Como este medicamento funciona ?
A substância ativa do AfinitorTM é o everolimo.
AfinitorTM é um medicamento antitumoral que pode bloquear o crescimento de algumas células do organismo. Contém uma substância ativa chamada everolimo. Pode ser usado para o tratamento de câncer em adultos e também massas não cancerosas associadas a um distúrbio genético chamado esclerose tuberosa ou complexo de esclerose tuberosa em crianças e adultos.
Tratamento de tumores neuroendócrinos avançados (NET)
Os tumores neuroendócrinos são tumores raros que podem ser encontrados em diferentes partes do corpo. AfinitorTM é usado para controlar o crescimento destes tumores localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas.
Tratamento do Câncer Avançado do Rim
AfinitorTM impede o tumor de produzir novas células e interrompe o fornecimento de sangue para o tumor. Isso retarda o crescimento e a disseminação do câncer renal.
Tratamento de SEGA associado a TS
AfinitorTM reduz o tamanho de tumores cerebrais (SEGA) causados por um distúrbio genético chamado esclerose tuberosa (TS). Isto pode impedir que os tumores causem problemas durante seu crescimento, como hidrocefalia (acúmulo excessivo de líquido no cérebro).
Por que este medicamento foi indicado ?
Seu médico pode prescrever Afinitor? para o tratamento de:
– Tumores neuroendócrinos avançados (NET) localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas.
– Câncer avançado do(s) rim(ns) (Carcinoma avançado de Células Renais (CCR)) cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com VEGFR – TKI, quimioterápicos ou imunoterápicos.
– Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA, um tumor cerebral específico) associado à esclerose tuberosa (TS).
Quando não devo usar este medicamento ? O Afinitor? é contraindicado:
? Se você for alérgico (hipersensível) ao everolimo, medicamentos relacionados ao everolimo como sirolimo (rapamicina), tensirolimo ou qualquer outro ingrediente do Afinitor?.
Se isso se aplica a você, informe seu médico antes de tomar AfinitorTM. Se achar que pode ser alérgico, oriente-se com seu médico.
O que devo saber antes de usar este medicamento ?
Tratamento de Tumores Neuroendócrinos avançados e de Câncer Avançado do Rim Afinitor? somente poderá ser prescrito para você por um médico com experiência no tratamento de câncer.
Tratamento de SEGA associado a TS
AfinitorTM somente será prescrito para você por um médico com experiência no tratamento de pacientes com SEGA e com acesso a exames de sangue para medir a quantidade de AfinitorTM no seu sangue.
Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. É possível que estas sejam diferentes das informações contidas nesta bula.
Advertências e Precauções
Se algum destes casos for aplicável, avise seu médico antes de tomar AfinitorTM. Tome especial cuidado com AfinitorTM se você:
-se tiver qualquer problema no fígado ou tiver tido anteriormente quaisquer doenças que possam tê-lo afetado. Pode ser necessário modificar sua dose usual de Afinitor?. -se tiver diabetes (nível elevado de glicose no sangue).
-se tiver quaisquer infecções. Pode ser necessário tratar a infecção antes se iniciar o tratamento com AfinitorTM.
-se tiver tido hepatite B anteriormente, porque ela pode ser reativada durante o tratamento
com Afinitor? (ver "Quais os males que este medicamento pode me causar ?").
-se estiver tomando qualquer outro medicamento (ver "Interações medicamentosas").
-se estiver grávida, achar que pode estar grávida ou se houver uma chance de você
engravidar enquanto estiver tomando AfinitorTM (ver "Gravidez").
-se estiver amamentando (ver "Amamentação").
O que você deve saber durante o tratamento com AfinitorTM
– Reações alérgicas: se durante o tratamento com AfinitorTM, você apresentar sintomas tais como inchaço das vias áreas ou da língua e/ou dificuldade para respirar, estes podem ser sinais de reação alérgica grave. Neste caso avise seu médico imediatamente.
– Problemas renais: Insuficiência renal tem sido observada em alguns pacientes recebendo AfinitorTM. Seu médico irá monitorar sua função renal durante o tratamento com AfinitorTM.
– Vacinas: se você precisar receber uma vacina enquanto estiver tomando AfinitorTM, consulte seu médico antes.
Tomando AfinitorTM com alimentos e bebidas
Você deve tomar AfinitorTM todos os dias no mesmo horário, com ou sem alimentação.
Não tome suco de toranja (grapefruit) ou coma toranja, carambola ou laranja de Sevilha. Isto
pode aumentar a quantidade de AfinitorTM no sangue, possivelmente a um nível perigoso.
Gravidez e amamentação
Antes de tomar qualquer medicamento, consulte seu médico ou farmacêutico. O Afinitor? pode ser prejudicial ao bebê ou ao lactente.
O AfinitorTM não é recomendado durante a gravidez. Se você estiver grávida ou acha que pode estar, avise seu médico, ele discutirá com você sobre o risco potencial de tomar AfinitorTM durante a gravidez.
A amamentação não é recomendada durante o tratamento com AfinitorTM. Informe seu médico se estiver amamentando.
Mulheres com potencial para engravidar
Você deve usar um método contraceptivo eficaz (como preservativo ou pílula) durante o tratamento com Afinitor? e durante 8 semanas após a interrupção do tratamento. Se achar que pode ficar grávida, consulte seu médico antes de continuar tomando AfinitorTM.
Fertilidade masculina
O AfinitorTM pode ter um impacto sobre a fertilidade masculina.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Monitoramento durante o tratamento com AfinitorTM
Durante o tratamento, você realizará exames de sangue regularmente para monitorar a quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) em seu organismo para verificar se o AfinitorTM está causando um efeito indesejado sobre essas células. Exames de sangue também serão realizados para monitorar sua função renal (nível de creatinina) e função hepática (nível de transaminases) e os níveis de açúcar no sangue, que também podem ser afetados pelo AfinitorTM.
Se você receber AfinitorTM para o tratamento de SEGA, exames de sangue regulares são necessários para medir a quantidade de AfinitorTM no seu sangue, uma vez que isto ajudará seu médico a decidir quanto AfinitorTM você precisa tomar.
Se tiver qualquer dúvida sobre o AfinitorTM ou porque este medicamento está sendo prescrito para você, pergunte a seu médico.
Interações medicamentosas
AfinitorTM pode interagir com alguns outros medicamentos. Pode ser necessário modificar a
dose de AfinitorTM. TM
Informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar AfinitorTM se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem receita médica. Isso inclui especialmente:
– alguns medicamentos usados para tratar infecções. Entre eles, medicamentos para tratar doenças fúngicas (antifúngicos como cetoconazol, itraconazol e fluconazol), ou medicamentos para tratar tipos de infecções bacterianas (antibióticos como claritromicina, telitromicina ou eritromicina);
– alguns medicamentos usados para tratar tuberculose como rifampicina ou rifabutina;
– Erva de São João – produto fitoterápico usado para tratar depressão e outras condições (também conhecido como Hypericum Perforatum);
– alguns corticosteroides como dexametasona, prednisona, prednisolona;
– medicamentos que cessam convulsões (antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
– alguns medicamentos usados para tratar a AIDS (HIV) como ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, efavirenz, nevirapina;
– alguns medicamentos usados para tratar condições cardíacas ou pressão alta (bloqueadores do canal de cálcio como verapamil e diltiazem);
– ciclosporina, um medicamento usado para prevenir a rejeição do corpo por causa de transplantes de órgãos;
– aprepitante, um medicamento usado para evitar náusea e vômito.
Esses medicamentos devem ser evitados durante seu tratamento com AfinitorTM. Se estiver tomando qualquer um deles, seu médico pode prescrever um medicamento diferente para cessar as reações adversas adicionais causadas pela combinação de outros medicamentos com AfinitorTM. Para pacientes com SEGA que estão tomando medicamentos anticonvulsivantes, uma mudança na dose do anticonvulsivante (para mais ou menos) pode requerer uma mudança na dose do AfinitorTM.
Enquanto estiver tomando AfinitorTM você não deve iniciar um novo tratamento com um medicamento sem consultar primeiro o médico que lhe prescreveu o AfinitorTM. Isso inclui medicamentos com prescrição médica, medicamentos vendidos sem prescrição médica e medicamentos fitoterápicos ou alternativos.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não existem dados do efeito de AfinitorTM sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
NÃO USE MEDICAMENTOS SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
Como devo usar este medicamento ?
Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Não tome uma dose maior do que a recomendada pelo médico.
Aspecto físico
O AfinitorTM é fornecido em comprimidos.
Cada comprimido de 5 mg de AfinitorTM possui o número "5" gravado de um lado e "NVR" do outro.
Cada comprimido de 10 mg de Afinitor? possui a inscrição "UHE" gravada de um lado e
"NVR" do outro.
Características organolépticas
Os comprimidos são brancos a ligeiramente amarelados, alongados com bordas chanfradas e sem sulco.
Posologia
Tratamento de tumores neuroendócrinos avançados ou câncer avançado do rim
Seu médico informará exatamente quantos comprimidos de AfinitorTM você deve tomar. A dose usual é de 10 mg, uma vez ao dia.
Uma dose maior ou menor pode ser recomendada pelo seu médico com base nas necessidades individuais do tratamento, por exemplo, se você tiver problemas no fígado, sua dose diária pode ser reduzida para 5 mg uma vez ao dia.
Tratamento de SEGA associado a TS
Seu médico determinará a dose de AfinitorTM que você deverá tomar dependendo do
tamanho do seu corpo e de outros remédios que você esteja tomando. Exames de sangue
são necessários durante o tratamento com AfinitorTM para medir a quantidade de AfinitorTM
em seu sangue e para determinar a melhor dose diária para você. Siga cuidadosamente as
instruções do seu médico sobre a quantidade de AfinitorTM que você deve tomar.
Se você apresentar certas reações adversas relacionadas ao AfinitorTM (por exemplo,
problemas respiratórios), seu médico pode precisar mudar a sua dose de AfinitorTM ou pode
solicitar que você pare de tomar Afinitor? por um período.
Não pare de tomar AfinitorTM, a menos que seu médico solicite a você.
Tome AfinitorTM uma vez ao dia, todos os dias, aproximadamente no mesmo horário todos os dias, com ou sem alimentação. É importante tomar AfinitorTM aproximadamente no mesmo horário todos os dias, de modo que a quantidade de everolimo se mantenha estável no sangue.
Os comprimidos de AfinitorTM devem ser ingeridos por via oral.
Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Não mastigue ou triture os comprimidos.
Se você não conseguir engolir os comprimidos, pode misturá-los em um copo com água:
– Coloque o número de comprimidos necessários em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL)
– Misture suavemente o conteúdo até os comprimidos desmancharem e beba imediatamente
– Enxágue o copo com a mesma quantidade de água (aproximadamente 30 mL) e beba todo o conteúdo para garantir que você tome a dose completa de AfinitorTM
Idosos (com 65 anos ou mais)
Se você tem 65 anos ou mais, você pode tomar Afinitor? na mesma dose de adultos mais jovens.
Crianças e Adolescentes
Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Avançados e de Câncer Avançado do Rim
Afinitor? não é indicado para crianças e adolescentes
Tratamento de SEGA associado a TS
Afinitor? não deve ser usado em crianças menores de 3 anos de idade. Por quanto tempo devo tomar AfinitorTM ?
Você deve continuar tomando Afinitor? pelo tempo indicado pelo médico. Se você esquecer de tomar AfinitorTM
Se você esquecer de tomar Afinitor?, você ainda pode tomá-lo até 6 horas depois do horário habitual.
Se você se lembrar de tomar mais de 6 horas depois do horário que você toma seu Afinitor? normalmente, pule a dose daquele dia. No dia seguinte, tome o comprimido no horário habitual. Não tome uma dose dobrada para compensar aquela que você esqueceu.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
Quais os males que este medicamento pode causar ?
Como todos os medicamentos, o Afinitor? pode causar reações adversas em algumas pessoas. O Afinitor? também pode afetar o resultado de alguns exames de sangue.
Algumas reações adversas podem ser sérias (podem afetar mais do que 1 em 10 pacientes)
? Problemas pulmonares ou respiratórios (pneumonite, embolismo pulmonar ou síndrome da dificuldade respiratória aguda): informe imediatamente seu médico se você apresentar sintomas pulmonares/respiratórios novos ou agravamento dos sintomas como tosse ou falta de ar, pois isso pode ter consequências que ameaçam a vida. Seu médico pode precisar mudar a quantidade de Afinitor? que você toma, ou acrescentar um outro medicamento para tratar essa reação adversa.
? Infecção: pode ser mais provável que você tenha uma infecção tomando Afinitor? (como pneumonia ou uma infecção urinária). Informe seu médico imediatamente se você tiver febre ou calafrios ou outros sinais de uma infecção, pois você pode precisar de tratamento com urgência.
Problemas renais^ Insuficiência renal tem sido observada em alguns pacientes recebendo Afi com Afinitor?.
recebendo Afinitor?. Seu médico irá monitorar sua função renal durante o tratamento
Tratamento do Câncer Avançado de Rim
Algumas reações adversas muito comuns (podem afetar mais do que 1 paciente a cada 10 pacientes)
? infecções
? perda de apetite
? distúrbios do paladar (disgeusia)
? dor de cabeça
? tosse
? problemas respiratórios ou no pulmão (pneumonite)
? sangramento nasal
? falta de ar (dispnéia)
? úlceras na boca: o Afinitor? pode causar úlceras e feridas na boca. Informe seu médico se você sentir dor ou desconforto na boca ou tiver feridas na boca. Você pode precisar de tratamento com um enxaguatório bucal ou gel. Alguns enxaguatórios ou géis podem agravar as úlceras, não use nenhum produto sem consultar seu médico antes.
? irritação estomacal como enjoo (náusea), ânsia de vômito (vômito), diarreia
? erupção cutânea
? pele seca
? coceira (prurido)
? alterações nas unhas
? sensação de fraqueza ou cansaço
? inflamação de mucosa
? inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelos ou outra parte do corpo (sinais de edema)
? febre
? perda de peso
Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.
Algumas reações adversas comuns (podem afetar entre 1 e 10 pacientes a cada 100 pacientes)
? alto nível de açucar no sangue (diabetes)
? agravamento do diabetes
? desidratação
? problemas para dormir (insônia)
? pressão alta (hipertensão)
? embolismo pulmonar (uma condição que ocorre quando uma ou mais artérias nos seus pulmões tornam-se bloqueadas. Os sintomas podem ser início repentino de falta de ar, dor no peito ou tosse com sangue).
? tosse com sangue (hemoptise)
? boca seca
? azia (dispepsia)
? dificuldade de engolir (disfagia)
? dor abdominal
? acne
? Erupção cutânea e dor nas palmas das mãos ou plantas dos pés (síndrome das mãos e pés)
? pele avermelhada (eritema)
? dor nas articulações
? proteína na urina
? insuficiência renal
? urinar mais vezes durante o dia
? dor no peito
Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.
Algumas reações adversas incomuns (podem afetar entre 1 e 10 pacientes a cada 1000 pacientes)
? um tipo de anemia chamada aplasia pura de células vermelhas
? desencadeamento do diabetes
? perda da sensação do paladar (ageusia)
? sintomas de insuficiência cardíaca, por exemplo, falta de ar, dificuldade para respirar quando deitado, inchaço dos pés ou das pernas
? dificuldade de respirar ou respiração rápida (síndrome da angústia respiratória aguda)
? problemas na cicatrização de feridas
Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.
Tratamento de SEGA associado a TS
Alguns efeitos colaterais são muito comuns (podem afetar 1 a cada 10 pacientes)
– infecções
– úlceras orais: Afinitor? pode causar úlceras e feridas na boca. Informe seu médico se você sentir dor ou desconforto na boca ou apresentar feridas abertas na boca. Você pode precisar de tratamento com um líquido ou gel para limpeza oral. Alguns líquidos e géis de limpeza oral podem piorar as úlceras, por isso não tente usar nada sem consultar seu médico primeiro.
– altos níveis de gordura no sangue (elevação de triglicérides)
– tosse
– diarreia
– uma erupção cutânea, parecida com acne, no seu corpo
– acne
– febre
– diminuição dos glóbulos brancos (um tipo de célula do sangue que combate infecções; seu médico avaliará periodicamente)
Se qualquer uma destas condições afetar você gravemente, informe seu médico.
Alguns efeitos colaterais são comuns (podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes)
– inflamação da garganta
– inflamação do revestimento do estômago (gastrite)
– enjoo (vômitos)
– inflamação de mucosa
– sensação de ansiedade
– sonolência
– pressão arterial alta (hipertensão)
– distúrbio pulmonar ou respiratório (como falta de ar, tosse seca, dificuldade para respirar)
– pele seca
– uma erupção rosada e pruriginosa em seu corpo, chamada pitiríase rósea
– proteína na urina,
– sensação de cansaço
– inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelos ou outras partes do corpo (sinais de edema)
– inchaço e vermelhidão do olho
– diminuição dos níveis de anticorpos no sangue (pergunte a seu médico) Se qualquer uma destas condições afetar você gravemente, informe seu médico.
Foi observada reativação da hepatite B em alguns pacientes recebendo Afinitor?. Avise seu médico se você apresentar sintomas de hepatite B durante o tratamento com Afinitor?: os primeiros sintomas podem ser inespecíficos, incluindo febre, erupção cutânea, dor nas juntas e inflamação. Outros sintomas podem incluir fadiga, perda de apetite, nausea, icterícia (amarelamento da pele), e dor na parte superior direita da barriga. Fezes pálidas e urina escura também podem ser sinais de hepatite.
Embolia pulmonar tem sido observada em alguns pacientes recebendo Afinitor?. A embolia pulmonar é uma condição que ocorre quando uma ou mais artérias dos seus pulmões ficam obstruidas. Os sintomas podem se apresentar pelo início súbito de falta de ar, dor no peito ou tosse com sangue. Informe o seu médico imediatamente se sentir algum destes sintomas durante o tratamento Afinitor?.
Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico.
ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez ?
Se você tomou mais Afinitor? do que recomendado, ou se alguém tomou seu medicamento acidentalmente, procure imediatamente seu médico ou hospital. Você deve mostrar a caixa do Afinitor?. Um tratamento médico pode ser necessário.
Onde e como devo guardar este medicamento ?
Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C). Proteger da luz e da umidade. Armazenar na embalagem original.
A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Características farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor de proteina-quinase, código ATC: L01XE10 Propriedades farmacodinâmicas
O everolimo é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), com alvo específico no complexo de transdução do sinal de mTOR-raptor (mTORCI). O mTOR é a principal serina-treonina quinase na cascata de sinalização PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos cânceres humanos. O everolimo exerce sua atividade por meio de uma interação de alta afinidade com a proteína do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORCI, inibindo sua capacidade de sinalização. A sinalização do mTORC1 é afetada pela modulação da fosforilação dos efetores downstream, sendo que o melhor caracterizado é a proteína quinase ribossômica dos reguladores de tradução S6 (S6K1) e a proteína de ligação 4E do fator de alongamento eucariótico (4E-BP). O rompimento da função S6K1 e 4E-BP1, como consequência da inibição do mTORC1, interfere na tradução dos mRNAs que codificam as proteínas pivotais envolvidas na regulação do ciclo celular, glicólise e adaptação a baixas condições de oxigênio (hipóxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expressão de fatores de indução de hipóxia (por exemplo, fatores de transcrição de HIF-1); o último resultando na redução de expressão de fatores envolvidos na potencialização dos processos angiogênicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células do músculo liso associadas ao vaso sanguíneo. De forma consistente com a função reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a proliferação da célula tumoral, glicólise e angiogênese em tumores sólidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibição do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibição do estroma tumoral.
Em um modelo neuronal murino de TSC, com a ablação de TSC1 na maioria dos neurônios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, além de uma melhora acentuada do comportamento, do fenótipo e do ganho de peso . Houve boa penetração cerebral, com acúmulo ao longo do tempo após tratamento repetitivo e redução efetiva dos níveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mielinização e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora características neuronais displásicas tenham persistido, e houve alterações apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendríticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias pós-natais 730) exibiram uma melhora persistente do fenótipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo é muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benefício aparentemente atribuível aos efeitos sobre a sinalização de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mielinização.
Mecanismo de ação
O everolimo é um inibidor de transdução de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), ou mais especificamente, mTORC1 (alvo da rapacimina complexo 1 de mamíferos). O mTOR é a principal serina-treonina quinase que desempenha função central na regulação do crescimento, proliferação e sobrevida celular. A regulação da sinalização do mTORC1 é complexa, sendo modulada por mitógenos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 é um regulador essencial da síntese protéica downstream global na via PI3K/AKT, que está desregulada na maioria dos cânceres humanos.
Dois reguladores primários da sinalização de mTORC1 são os oncogenes supressores do complexo esclerose-tuberina 1 & 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativação de TSC1 ou TSC2 provoca uma elevação dos níveis de rheb-GTP, uma GTPase da família ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativação. A ativação de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinalização de quinases, incluindo a ativação de S6K1. No complexo da esclerose tuberosa, um distúrbio genético, mutações de inativação no gene TSC1 ou TSC2 promovem a formação de hamartomas em todo o organismo.
Propriedades farmacocinéticas Absorção
Em pacientes com tumores sólidos avançados, as concentrações de pico de everolimo são alcançadas de 1 a 2 horas após a administração de uma dose oral de 5 a 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refeição leve sem gordura. A Cmáx é proporcional à dose entre 5 e 10 mg em regimes diários e semanais. Em doses de 20 mg/semana e superiores, o aumento na Cmáx é menor do que aquela Cmáx proporcional à dose, porém a AUC demonstra uma proporcionalidade à dose com relação à variação da dose de 5 a 70 mg. Efeito do alimento: Em indivíduos sadios, uma refeição com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposição sistêmica de Afinitor? 10 mg (medida através da AUC) e em 54%, o pico de concentração plasmática. Refeições com baixo teor de gordura reduziram a AUC e Cmáx em 32 % e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento não apresenta efeito aparente no perfil concentração versus tempo após a absorção.
Distribuição
A razão sangue-plasma de everolimo, que é concentração-dependente da variação de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma é de aproximadamente 20% nas concentrações séricas observadas em pacientes com câncer que receberam Afinitor? 10 mg/dia. A ligação protéica no plasma é de aproximadamente 74% tanto em indivíduos sadios quanto em pacientes com insuficiência hepática moderada. Após a administração intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hemato-encefálica de forma dose-dependente não linear, sugerindo a saturação da bomba de efluxo na barreira hemato-encefálica. A penetração de everolimo no cérebro também foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.
Metabolismo
O everolimo é um substrato da CYP3A4 e PgP. Após a administração oral, ele é o principal componente na circulação do sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos monohidroxilados, dois produtos hidrolíticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metabólitos também foram identificados em espécies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa razão, considera-se que a substância inicial contribua para a maioria da atividade farmacológica geral do everolimo.
Excreção
Não foi realizado nenhum estudo específico de excreção em pacientes com câncer; no entanto, estão disponíveis dados do cenário de transplante. Após a administração de uma única dose de everolimo marcado com rádio juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A substância inicial não foi detectada na urina ou nas fezes.
Farmacocinética no estado de equilíbrio
Após a administração diária ou semanal de everolimo em pacientes com tumores sólidos avançados, a AUC0-T no estado de equilíbrio foi proporcional à dose na variação de 5 a 10 mg no regime de dosagem diária e de 5 a 70 mg no regime de dosagem semanal. O estado de equilíbrio foi alcançado em duas semanas com o regime de dosagem diária. A Cmáx é proporcional à dose entre 5 e 10 mg nos regimes diário e semanal. Em doses de 20 mg/semana e superiores, o aumento na Cmáx é menor do que aquela Cmáx proporcional à dose. O tmáx ocorre de 1 a 2 horas após a dose. Houve uma correlação significativa entre a AUC0-T e a concentração no vale na pré-dose no estado de equilíbrio no regime diário. A meia-vida de eliminação média do everolimo é de aproximadamente 30 horas.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil de segurança pré-clínica de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e fêmeas (degeneração tubular testicular, redução da quantidade de esperma nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Alterações menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerbação da lipofuscina relacionada à idade no epitélio tubular, aumentos na hidronefrose) e camundongo (exacerbação das lesões subjacentes). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.
O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doenças subjacentes (miocardite crônica em ratos, infecção pelo vírus de coxsackie do plasma e coração em macacos, infestação por coccidian do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões cutâneas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos níveis de exposição sistêmica na variação da exposição terapêutica ou acima, com exceção dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à elevada distribuição no tecido. Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a mobilidade do esperma, contagem de espermas e níveis de testosterona no plasma diminuíram com 5 mg/kg, o que está dentro da variação de exposição terapêutica e que causou uma redução na fertilidade dos machos. Houve uma evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, mas o everolimo atravessou a placenta e foi tóxico ao feto. Em ratos, o everolimo causou toxicidade embrionária/fetal na exposição sistêmica abaixo do nível terapêutico. Isso foi manifestado como mortalidade e redução do peso do feto. A incidência de variações esqueléticas e más-formações (por exemplo, fenda do esterno) aumentou em 0,3 e 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente em um aumento de reabsorções tardias.
Em estudos de toxicidade juvenil em ratos com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sistêmica incluiu diminuição do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obtenção de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recuperação total ou parcial após o fim da administração. Com a possível exceção de achados no cristalino específicos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais susceptíveis), parece não haver uma diferença significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em comparação aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de até 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas.
Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade não mostraram nenhuma evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo por até 2 anos não indicou nenhum potencial oncogênico em camundongos e ratos até as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica estimada.
Resultados de eficácia
Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática
O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Afinitor? mais o "melhor tratamento de suporte" (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) avançados, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo do Afinitor? em relação ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progressão (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redução de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (veja a Tabela 1 e a Figura 1). O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avançado cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citotóxica anterior (sim/não) e por capacidade funcional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC. O desfecho primário para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, então, receber o Afinitor? aberto.
Os desfechos secundários incluem a segurança, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP)), a duração da resposta e a sobrevida geral (SG).
No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Afinitor? (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos).
Tabela 1_RADIANT-3 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão
Análise N
Afinitor?1
Placebo
Razão de Risco
Valor p
N = 207
N = 203
(IC de 95%)
410
Sobrevida livre de progressão
mediana (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica do
11,04
4,60
0,35
< 0,0001
investigador
(8,41 a 13,86)
(3,06 a 5,39)
(0,27 a 0,45)
Revisão
11,40
5,39
0,34
< 0,0001
radiológica
(0,26 a 0,44)
independente*
(10,84 a 14,75)
(4,34 a 5,55)
* Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central
Figura 1 RADIANT-3 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier
C2J24
0 2 4 6 í 10 12 M 16 1» 20 22 24 26 1» »
Tempo (meses)
As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Afinitor? em comparação a 8,9% para o placebo.
Os resultados da sobrevida geral ainda não estão inteiramente desenvolvidos e nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG foi observada (RR = 0,99 (IC de 95% de 0,68 a 1,43)). O cruzamento de 72,9% (148/203) dos pacientes do placebo para o Afinitor? aberto após a progressão da doença provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG.
O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Afinitor? mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR®) versus placebo mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evidências de benefício clínico do Afinitor? em relação ao placebo por um prolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026), resultando em uma redução de risco de 23% na SLP primária (veja a Tabela 2 e a Figura 2). Embora a significância estatística não tenha sido alcançada para a análise primária (o limite para significância estatística foi de p = 0,0246), as análises que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo.
O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam histórico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Afinitor? receberam uma terapia com análogo da somatostatina antes da entrada no estudo em comparação a 77,9% no grupo de placebo2 .
O desfecho primário é a SLP avaliada pelo RECIST. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: aqueles randomizados para o placebo puderam, então, receber o Afinitor? aberto. Os desfechos secundários incluem a segurança, a melhor resposta geral, a duração da resposta e a sobrevida geral.
No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Afinitor? (n = 216) ou placebo (n = 213), além de 30 mg de octreotida de depósito (Sandostatin LAR®, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. Desequilíbrios notáveis foram evidentes para diversos fatores prognósticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.
Tabela 2_RADIANT-2 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão
Análise
N
Afinitor?
Placebo
Razão de
Valor
N = 216
N = 213
Risco
p
(IC de 95%)
42
Sobrevida livre
de progressão
9
mediana (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica
16,43
11,33
0,77
0,026
independente*
(13,67 a 21,19)
(8,44 a 14,59)
(0,59 a 1,00)
Revisão radiológica do
11,99
8,61
0,78
0,018
investigador
(10,61 a 16,13)
(8,08 a 11,14)
(0,62 a 0,98)
* Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central
As análises adicionais para a revisão radiológica independente, que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma análise multivariada ajustada adicional, que realizou uma correção em relação aos desequilíbrios entre os braços de tratamento, produziram uma RR de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma correção em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nas características de baseline entre os dois braços do estudo. A RR estimada (IC de 95%) a partir da análise ponderada de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), com um valor p unilateral = 0,0014 a favor do everolimo.
Figura 2 RADIANT-2 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier
0 2 4 6 » 10 12 H 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Tempo (meses)
As taxas de SLP de dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR®) em comparação a 37,4% para placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR®).
Os resultados da sobrevida geral ainda não estão inteiramente desenvolvidos e nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG foi observada (RR para a análise ajustada pré-especificada = 1,00 (IC de 95% de 0,76 a 1,33)). O cruzamento de 58,2% (124/213) dos pacientes do placebo para o Afinitor? aberto após a progressão da doença provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG.
Carcinoma avançado de células renais
O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Afinitor? 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor tratamento de suporte em pacientes com carcinoma metastático de células renais cuja doença evoluiu apesar do tratamento prévio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia prévia com bevacizumabe e alfainterferona também foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com critérios prognósticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs intermediário vs desfavorável) e terapia prévia anticâncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores).
A sobrevida livre de progressão, documentada usando RECIST (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada por meio de uma análise central cega e independente, foi o objetivo primário. Os objetivos secundários incluíam segurança, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados à doença e qualidade de vida. Após a progressão radiológica documentada, o investigador podia revelar o caráter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Afinitor? em regime aberto. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados recomendou o término deste estudo no momento da segunda análise interina assim que o objetivo primário foi alcançado.
No total, 416 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber AfinitorTM (n = 277) ou placebo (n = 139). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [variação entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia prévia com VEGFR-TKI.
Os resultados da análise interina mostraram que o AfinitorTM foi superior ao placebo para o objetivo primário de sobrevida livre de progressão, com uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão ou morte (vide Tabela 3 e Figura 3).
Tabela 3_RECORD-1 Resultados da Sobrevida Livre de Progressão
População
N
AfinitorTM Placebo
N = 277 N = 139
Sobrevida média Livre de Progressão (meses) (IC 95%)
Razão de Risco
(IC 95%)
Valor p
Análise primária
Todas (análise central
416
4,9
1,9
0,33
< 0,001a
cega e independente)
(4,0 a 5,5)
(1,8 a 1,9)
(0,25 a 0,43)
Análise de suporte/sensibilidade
Todas (análise local pelo
416
5,5
1,9
0,32
< 0,001 a
investigador)
(4,6 a 5,8)
(1,8 a 2,2)
(0,25 a 0,41)
Pontuação de prognóstico do MSKCC
Risco favorável
120
5,8
1,9
0,31
< 0,001 b
(4,0 a 7,4)
(1,9 a 2,8)
(0,19 a 0,50)
Risco intermediário
235
4,5
1,8
0,32
< 0,001 b
(3,8 a 5,5)
(1,8 a 1,9)
(0,22 a 0,44)
Risco desfavorável
61
3,6
1,8
0,44
0,007 b
(1,9 a 4,6)
(1,8 a 3,6)
(0,22 a 0,85)
Terapia prévia com VEGFR-TKI
Apenas sunitinibe
184
3,9
1,8
0,34
< 0,001 b
(3,6 a 5,6)
(1,8 a 1,9)
(0,23 a 0,51)
Apenas sorafenibe
124
5,9
2,8
0,25
< 0,001 b
(4,9 a 11,4)
(1,9 a 3,6)
(0,16 a 0,42)
sunitinibe e sorafenibe
108
4,0
1,8
0,32
< 0,001 b
(3,6 a 5,4)
(1,8 a 2,0)
(0,19 a 0,54)
a Teste de log-rank estratificado por grupo prognóstico. b Teste de log-rank unicaudado não estratificado.
Figura 3
RECORD-1 Curvas da Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-
Meier
A taxa de sobrevida livre de progressão aos seis meses foi de 36 % para a terapia com AfinitorTM comparado com 9 % para placebo.
Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam AfinitorTM enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progressão reflete principalmente a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento
com AfinitorTM).
Não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa relacionada ao tratamento na sobrevida global, apesar de ter havido uma tendência a favor do AfinitorTM (HR 0,82; 95% lC: 0,57 a 1,17; p = 0,137). O cruzamento com Afinitor? em regime aberto após a progressão da doença para pacientes alocados para placebo confundiu a detecção de diferenças relacionadas ao tratamento na sobrevida global.
Uma melhora na qualidade de vida, medida através dos sintomas relacionados à doença, foi demonstrada nos pacientes que receberam Afinitor? (HR 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06;
p=0,053).
SEGA
Um estudo prospectivo, aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de AfinitorTM em pacientes com SEGA. Evidências radiológicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclusão.
A alteração no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revisão radiológica central independente, constituiu o desfecho primário de eficácia. Após a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extensão, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses.
No total, 28 pacientes receberam tratamento com AfinitorTM; a idade mediana correspondeu a 11 anos (variação de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secundário menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventrículo contralateral.
AfinitorTM foi associado a uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA primário após 6 meses em relação à avaliação basal (p < 0,001). A redução do tumor foi mais rápida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evidência de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 6). Nenhum paciente desenvolveu novas lesões, agravamento de hidrocefalia, aumento da pressão intracraniana e nenhum necessitou de ressecção cirúrgica ou outra terapia para SEGA.
Tabela 6_Resposta da lesão de SEGA primário à terapia com Afinitor?_
Volume do SEGA (cm3) Revisão central independente
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses
N = 28
N = 26
N = 27
N = 26
N = 18
N = 8
Média
2,45
1,47
1,33
1,26
1,45
1,05
Mediana
1,74
0,84
0,93
0,84
0,90
0,57
Variação
0,49-14,23
0,25-
0,31-
0,29-
0,33-
0,33-
8,32
7,98
8,18
5,20
3,66
Redução a partir do valor basal Média Mediana Variação
1,08 1,19 1,07 1,46 1,01
0,63 0,83 0,85 0,74 0,46
-0,12-5,91 0,06- 0,02- -0,24-9,03 0,126,25 6,05 3,79
Redução percentual a partir do valor basal, n (%)
> 50% 10 (38) 9 (33) 9 (35) 8 (44) 3 (38)
> 30% 17 (65) 21 (78) 20 (77) 12 (67) 6 (75)
> 0% 25 (96) 27 (100) 26 (100) 16 (89) 8 (100)
Nenhuma alteração 0 0 0 1 (6) 0
Crescimento do tumor em 1 (4) 0 0 1 (6) 0
relação ao valor basal
A análise primária foi confirmada pela:
? Alteração no volume do SEGA primário conforme a avaliação local do investigador (p < 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando reduções > 30% e > 50%, respectivamente
? Alteração no volume total do SEGA conforme a revisão central independente (p < 0,001) ou a avaliação local do investigador (p < 0,001)
?
Um paciente satisfez os critérios pré-especificados de sucesso terapêutico (redução > 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.
O everolimo foi associado a uma redução clinicamente relevante na frequência geral de convulsões aos 6 meses em relação à avaliação basal (mediana -1,0; p = 0,022).
Indicações
O AfinitorTM é indicado para:
– tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática.
– tratamento de pacientes com carcinoma avançado de células renais cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com VEGFR – TKI, quimioterápicos ou imunoterápicos.
– tratamento de pacientes com astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado à esclerose tuberosa.
Contraindicações
Hipersensibilidade ao princípio ativo, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes (vide "Advertências" e "Precauções").
Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Via oral. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C). Proteger da luz e da umidade. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Posologia
O AfinitorTM deve ser administrado por via oral uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, com ou sem alimento (vide "Características farmacológicas").
Os comprimidos de AfinitorTM devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados ou triturados. Para pacientes que não conseguirem engolir comprimidos, os comprimidos de AfinitorTM devem ser dispersos completamente em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL) por agitação suave, imediatamente antes da ingestão. O copo deve ser enxaguado com o mesmo volume de água e o enxágue deve ser ingerido completamente para garantir que a dose total seja administrada (vide "Características Farmacológicas").
O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico seja observado ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
População-Alvo Geral
Adultos
– Dosagem em tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e carcinoma de células renais avançado e Administração em Carcinoma Avançado de Células Renais
O tratamento com AfinitorTM deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.
A dose recomendada de AfinitorTM é de 10 mg, uma vez ao dia.
O tratamento de reações adversas suspeitas graves e/ou intoleráveis pode levar a redução temporária da dose e/ou suspensão da terapia com Afinitor?. Se a redução da dose for necessária, a dose sugerida é de 5 mg ao dia (vide "Advertências" e "Precauções"). Inibidores moderados da CYP3A4 ou PgP: precaução deve ser tomada quando inibidores moderados da CYP3A4 ou PgP são administrados concomitantemente com Afinitor?. No caso da coadministração, a dose de AfinitorTM deve ser reduzida para 5 mg por dia. Reduções de dose adicionais para 5 mg em dias alternados ou 2,5 mg diariamente podem ser requeridas para manejo dos eventos adversos (vide "Precauções" e "Interações medicamentosas").
Indutores potentes da CYP3A4: evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4. Se for necessário a coadministração de indutores potentes da CYP3A4, deve-se considerar um aumento de dose de 10 para 20 mg diários (baseado nos dados farmacocinéticos), usando aumentos de 5 mg. Esse ajuste de dose prevê que seja atingida a AUC no intervalo observado sem indutores. Entretanto, não há dados clínicos com esse ajuste para pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4. Se os indutores potentes forem descontinuados, os pacientes devem voltar à dose usual utilizada anteriormente à administração de indutores potentes da CYP3A4 (vide "Precauções" e "Interações medicamentosas").
– Administração em astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado à esclerose tuberosa (TS):
O tratamento com AfinitorTM deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com TS e com acesso a serviços de monitoramento terapêutico do medicamento everolimo. O monitoramento terapêutico do everolimo através de suas concentrações sanguíneas é necessário aos pacientes tratados para SEGA (vide "Monitoramento Terapêutico do Medicamento" no texto abaixo).
A titulação da dose pode ser necessária para a obtenção de um efeito terapêutico ideal. As doses toleradas e eficazes podem variar entre os pacientes. A terapia antiepiléptica concomitante pode afetar o metabolismo de everolimo e pode contribuir para esta variação (vide "Interações medicamentosas").
A dose inicial recomendada de AfinitorTM para tratamento de pacientes com SEGA é determinada de acordo com a Tabela 1:
Tabela 1_Dose inicial recomendada de Afinitor? para tratamento de pacientes com SEGA
Área de Superfície Corporal (ASC)
Dose diária inicial
<1,2 m2
2,5 mg
1,3 m2 a 2,1 m2
5 mg
>2,2 m2
7,5 mg
As concentrações mínimas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento. As doses devem ser tituladas para obter concentrações mínimas de 5 a 15 ng/mL. Se as concentrações estiverem abaixo de 5 ng/mL, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg a cada 2 semanas, dependendo da tolerância (vide "Características Farmacológicas").
O volume do SEGA deve ser avaliado aproximadamente 3 meses após o início da terapia com AfinitorTM, com os ajustes subsequentes da dose levando em conta as alterações no volume do SEGA, concentração mínima correspondente e tolerância (vide "Características Farmacológicas"). Foram observadas respostas com baixas concentrações mínimas de 2 ng/mL; desse modo, após a eficácia aceitável ter sido atingida, um aumento adicional da dose pode não ser necessário.
O tratamento de reações adversas severas ou intoleráveis pode exigir uma redução temporária da dose e/ou a interrupção da terapia recebendo 2,5 mg por dia, a administração em dias alternados deve ser considerada.
Inibidores Moderados de CYP3A4 ou PgP: Deve-se ter cautela quando administrado em combinação com inibidores moderados de CYP3A4 ou inibidores de PgP. Se os pacientes precisarem da administração concomitante de um inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP, reduzir a dose diária em aproximadamente 50%. Reduções subsequentes da dose podem ser necessárias para o controle de reações adversas (vide "Advertências e precauções" e "Interações"). As concentrações mínimas de everolimo devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a adição de um inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP. Se o inibidor moderado for descontinuado, a dose de AfinitorTM deve voltar à dose usada antes da introdução do inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP e a concentração mínima de everolimo deve ser reavaliada aproximadamente 2 semanas após (vide "Advertências e precauções" e "Interações").
Indutores potentes de CYP3A4: Evitar o uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4. Pacientes recebendo indutores potentes de CYP3A4 concomitantes (por ex., medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos) podem necessitar de uma maior dose de AfinitorTM para obter concentrações mínimas de 5 a 15 ng/mL. Se as concentrações estiverem abaixo de 5 ng/mL, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg a cada 2 semanas, verificando-se o nível mínimo e avaliando a tolerância antes de aumentar a dose. Se o indutor potente for descontinuado, a dose de AfinitorTM deve ser reduzida à dose usada antes da introdução do indutor potente de CYP3A4 e as concentrações mínimas de everolimo devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas mais tarde (vide "Advertências e precauções" e "Interações").
Monitoramento terapêutico do medicamento em pacientes tratados para SEGA
O monitoramento terapêutico das concentrações sanguíneas de everolimo é necessário aos pacientes tratados para SEGA usando um método bioanalítico de LC/MS validado. As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a dose inicial, após qualquer alteração na dose ou após o início ou uma mudança da administração concomitante de indutores ou inibidores de CYP3A4 (vide "Advertências e precauções" e "Interações"). As doses devem ser tituladas com o objetivo da obtenção de concentrações mínimas de everolimo de 5 a 15 ng/mL, dependendo da tolerância (vide "Características Farmacológicas").
Posologia em populações especiais
Pacientes pediátricos
? Carcinoma Avançado de Células Renais: AfinitorTM não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com câncer renal.
? SEGA: As recomendações de dosagem para pacientes pediátricos com SEGA são equivalentes às aplicadas para a população adulta com SEGA. AfinitorTM não foi estudado em pacientes pediátricos com SEGA < 3 anos de idade e atualmente seu uso não é recomendado nesta faixa etária.
Pacientes idosos (> 65 anos)
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide "Características farmacológicas"). Pacientes com insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide "Características farmacológicas"). Pacientes com insuficiência hepática
Para pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh):
? Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e carcinoma de células renais avançado: a dose deve ser reduzida para 5 mg ao dia.
? SEGA: a dose deve ser reduzida em aproximadamente 50% e titulada até concentrações mínimas de 5 a 15 ng/mL
Para pacientes com comprometimento hepático grave (classe C de Child-Pugh):
? O everolimo não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) e seu uso não é recomendado nesta população de pacientes (vide "Advertências", "Precauções" e "Características farmacológicas").
A dose diária máxima é de 10 mg. Em caso de uso concomitante de indutores fortes da CYP3A4, deve ser considerado um aumento da dose diária de Afinitor? de 10 mg para 20 mg, utilizando-se incrementos de 5 mg. Só neste caso a dose diária máxima é de 20 mg.
Advertências
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Pacientes pediátricos:
– Afinitor? não está recomendado para a população pediátrica com carcinoma avançado de células renais . (vide "Posologia").
– Em pacientes com SEGA, as concentrações mínimas em um mesmo indivíduo, no estado de equilíbrio foram proporcionais à dose com doses diárias de 1,5 a 14,6 mg/m2 (vide "Posologia").
Pacientes Idosos
Na avaliação farmacocinética da população em pacientes com câncer, nenhuma influência significativa da idade (27 a 85 anos) sobre o clearance (depuração) oral (CL/F: variação de 4,8 a 54,5 Litros/hora) de everolimo foi detectada.
Pacientes com insuficiência renal
Em uma análise farmacocinética da população de 170 pacientes com câncer avançado, nenhuma influência significativa do clearance (depuração) da creatinina (25 a 178 mL/min) foi detectada sobre o CL/F do everolimo. A insuficiência renal pós-transplante (variação do clearance (depuração) da creatinina entre 11 e 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo em pacientes transplantados.
Pacientes com insuficiência hepática
A AUC média do everolimo em 8 indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) foi duas vezes àquela encontrada em 8 indivíduos com função hepática normal. A AUC estava correlacionada de forma positiva à concentração de bilirrubina sérica e ao prolongamento do tempo de protrombina e correlacionada negativamente com concentração de albumina sérica. O impacto da insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi avaliado (vide "Posologia", "Advertências" e "Precauções").
Etnia
O clearance (depuração) oral (CL/F) é semelhante em pacientes japoneses e caucasianos com câncer com funções hepáticas semelhantes.
Com base na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é em média 20% mais elevado em pacientes negros transplantados.
Relações exposição-resposta
Houve uma correlação moderada entre a diminuição na fosforilação de 4E-BP1 (P4E-BP1) no tecido tumoral e a Cmín média do everolimo no estado de equilíbrio no sangue após a administração diária de 5 ou 10 mg de everolimo. Outros dados sugerem que a inibição da fosforilação da quinase S6 é muito sensível à inibição do mTOR pelo everolimo. A inibição da fosforilação do elF-4G foi completa em todos os valores de Cmín após a dose diária de 10 mg.
Em pacientes com SEGA, concentrações mínimas mais elevadas de everolimo parecem estar associadas a maiores reduções do volume do SEGA. Contudo, uma vez que foram observadas respostas com baixas concentrações mínimas de 2 ng/mL, após a eficácia aceitável ter sido atingida, um aumento adicional da dose pode não ser necessário (vide "Posologia").
Uma tendência sugestiva de uma sobrevida livre de progressão mais longa, com uma Cmin normalizada pelo tempo mais alto do everolimo, foi evidente em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados (pNETs, razão de risco de 0,73; IC de 95%: 0,50 a 1,08) e em pacientes com tumor carcinoide avançado (razão de risco de 0,66; IC de 95%: 0,40 a 1,08). A Cmin do everolimo impactou a probabilidade de redução do tamanho do tumor (p < 0,001), com as razões de probabilidades de 1,62 e 1,46, respectivamente, para uma alteração na exposição de 5 ng/mL para 10 ng/mL em pacientes com pNET avançado e em pacientes com tumor carcinoide avançado.
Gravidez
Afinitor? enquadra-se na categoria C de risco na gravidez.
Não existem dados adequados sobre o uso de Afinitor? em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram efeitos da toxicidade reprodutiva incluindo toxicidade embrionária e toxicidade fetal (vide "Dados de segurança pré-clínica"). O risco potencial para humanos é desconhecido. Afinitor? não deve ser administrado em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial supere o risco potencial ao feto.
Mulheres com potencial para engravidar
Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um método contraceptivo eficaz enquanto estiverem tomando Afinitor?, e por até 8 semanas após o fim do tratamento.
Amamentação
Não se sabe se o everolimo é excretado no leite materno. Entretanto, em estudos com animais, everolimo e/ou seus metabólitos passaram rapidamente para o leite de ratas lactantes. Portanto, mulheres que tomam Afinitor? não devem amamentar.
Fertilidade
Com base em achados não-clínicos, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com Afinitor? (vide "Dados de segurança pré-clínica").
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Precauções
Pneumonite não-infecciosa
Pneumonite não-infecciosa é um efeito da classe de derivados da rapamicina. Casos de pneumonite não-infecciosa (incluindo doença intersticial pulmonar) também foi descrita em pacientes tomando Afinitor? (vide "Reações adversas"). Alguns desses casos foram graves e em raras ocasiões, um resultado fatal foi observado.
O diagnóstico de pneumonite não-infecciosa deve ser considerado em pacientes que apresentam sinais e sintomas respiratórios não específicos como hipóxia, derrame pleural, tosse ou dispneia, e nos quais foram excluídas causas infecciosas, neoplásicas e outras não medicinais por meio de investigações apropriadas. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou agravamento dos sintomas. Pacientes que desenvolverem alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não-infecciosa e que tenham pouco ou nenhum sintoma, podem continuar a terapia com Afinitor? sem alteração da dose.
Se os sintomas forem moderados, deve-se levar em consideração a suspensão da terapia até que os sintomas melhorem. O uso de corticosteroides pode ser indicado.
? Em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática ou carcinoma de células renais avançado, o Afinitor? pode ser reintroduzido a 5 mg ao dia.
? Em pacientes com SEGA, Afinitor? pode ser reintroduzido em uma dose diária aproximadamente 50% mais baixa que a dose administrada anteriormente
Para os casos em que os sintomas de pneumonite não-infeciosa forem graves, a terapia com Afinitor? deve ser descontinuada e o uso de corticosteroides pode ser indicado até que os sintomas clínicos desapareçam.
? Em pacientes com carcinoma avançado de células renais, a terapia com Afinitor? pode ser reiniciada a uma dose reduzida de 5 mg ao dia dependendo das circunstâncias clínicas individuais.
? Em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática ou carcinoma de células renais avançado, a terapia com Afinitor? pode ser reintroduzida com uma dose reduzida de 5 mg diariamente, dependendo das circunstâncias clínicas individuais.
? Em pacientes com SEGA, a terapia com Afinitor? pode ser reiniciada com uma dose diária aproximadamente 50% mais baixa que a dose administrada anteriormente, dependendo das circunstâncias clínicas individuais.
Infecções
O Afinitor? apresenta propriedades imunossupressoras e pode predispor os pacientes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou protozoárias, incluindo infecções com patógenos oportunistas (vide "Reações adversas"). Infecções localizadas e sistêmicas, incluindo pneumonia, outras infecções bacterianas, infecções fúngicas invasivas, como aspergilose ou candidíase e infecções virais incluindo reativação do vírus da hepatite B, foram descritas em pacientes que tomam Afinitor? Algumas dessas infecções foram graves (por exemplo, levaram à insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente tiveram um resultado
fatal.
Os médicos e pacientes devem estar cientes do aumento do risco de infecção com Afinitor? Infecções pré-existentes devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com Afinitor? Enquanto o paciente estiver tomando Afinitor?, deve-se estar alerta aos sinais e sintomas de infecção: se a infecção for diagnosticada, instituir o tratamento apropriado imediatamente e considere a interrupção ou descontinuação de Afinitor?
Se a infecção fúngica sistêmica invasiva for diagnosticada, Afinitor? deve ser descontinuado e deve-se tratar a infecção fúngica com uma terapia antifúngica apropriada.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade, como anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (ex.: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou em prejuízo respiratório) foram observados com everolimo (vide "Contraindicações").
Ulceração oral
Úlceras na boca, estomatite e mucosite oral foram observadas em pacientes tratados com Afinitor? (vide "Reações adversas"). Nesses casos, recomenda-se tratamentos tópicos, porém enxaguatórios bucais que contêm álcool ou peróxido devem ser evitados pois podem exacerbar a condição. Os agentes antifúngicos não devem ser usados a menos que tenha sido diagnosticada infecção fúngica (vide "Interações medicamentosas e outras formas de interação").
Insuficiência renal
Casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com desfecho fatal, foram observados em pacientes tratados com Afinitor? (vide "Reações adversas" e "Testes laboratoriais e monitoramento").
Testes laboratoriais e monitoramento Função renal
Em estudos clínicos, foram relatadas elevações na creatinina sérica, geralmente leves (vide "Reações adversas"). Recomenda-se o monitoramento da função renal, incluindo a avaliação de uréia e creatinina sérica, antes do início da terapia com Afinitor? e depois periodicamente.
Glicose sérica
Em estudos clínicos, foi relatada hiperglicemia (vide "Reações adversas"). Recomenda-se o monitoramento da glicose sérica em jejum antes do início da terapia com Afinitor? e depois periodicamente. O controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar um paciente com Afinitor?
Parâmetros hematológicos
Em estudos clínicos, foram relatadas diminuição da hemoglobina, linfócitos, plaquetas e neutrófilos (vide "Reações adversas"). Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo antes do início da terapia com Afinitor? e depois periodicamente.
Interações droga-droga
A administração concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 ou P-glicoproteína (PgP) deve ser evitada (vide "Interações medicamentosas e outras formas de interação"). Precaução deve ser tomada durante a combinação com inibidores moderados da CYP3A4 ou PgP. Se o Afinitor? tiver que ser administrado concomitantemente com um inibidor moderado da CYP3A4 ou PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto a reações adversas e a dose deve ser reduzida se necessário (vide "Posologia" e "Interações medicamentosas e outras formas de interação").
A administração concomitante com indutores potentes da CYP3A4 ou PgP deve ser evitada (vide "Interações medicamentosas e outras formas de interação"). Se o Afinitor? tiver que
ser administrado concomitantemente com um potente indutor da CYP3A4 ou PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto à resposta clínica. Deve-se considerar um aumento de dose de Afinitor? quando for co-administrado com indutores potentes da CYP3A4 ou PgP se tratamentos alternativos não forem possíveis (vide "Posologia" e "Interações medicamentosas e outras formas de interação").
Insuficiência hepática
O Afinitor? não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave, (classe C de Child-Pugh) (vide "Posologia" e "Características farmacológicas").
Vacinas
O uso de vacinas atenuadas e o contato próximo com aqueles que receberam vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Afinitor? (vide "Interações medicamentosas e outras formas de interação").
Interações medicamentosas e outras formas de interação
O everolimo é um substrato da CYP3A4, e também um substrato e inibidor moderado da glicoproteína-P (PgP) da bomba de efluxo de múltiplas drogas. Portanto, a absorção e subseqüente eliminação de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam CYP3A4 e/ou PgP.
In vitro, o everolimo é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.
Agentes que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo
As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo. As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais.
O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4 ou PgP (incluindo mas não limitado ao cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) devem ser evitados.
Houve um aumento significativo na exposição ao everolimo (Cmáx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP). O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo mas não limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de Afinitor? durante a co-administração com inibidores moderados da CYP3A4/PgP (vide "Posologia" e "Precauções" e "Advertências").
Houve um aumento na exposição ao everolimo em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com:
? eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente).
? verapamil (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente).
? ciclosporina (substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).
Outros inibidores moderados da CYP3A4 e PgP que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo incluem certos agentes antifúngicos (por exemplo, fluconazol) e bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, diltiazem).
A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que são conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento.
Nenhuma diferença na Cmin do everolimo foi aparente quando administrado na presença ou na ausência de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP após o tratamento com a dose diária de 10 mg ou 5 mg.
A administração concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, não teve nenhum impacto aparente sobre a Cmin do everolimo após o tratamento com o regime de dose diária de 10 mg ou 5 mg.
Agentes que podem diminuir as concentrações séricas de everolimo
Substâncias que são indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações séricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das células intestinais.
O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4 ou PgP deve ser evitado. Se Afinitor? tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4 ou PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessário ajustar a dose (vide "Posologia" e "Advertências" e "Precauções").
O pré-tratamento de indivíduos sadios com várias doses de rifampicina (indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma única dose de everolimo, aumentou o clearance (depuração) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a Cmáx em 58% e a AUC em 63%.
Outros indutores potentes da CYP3A4 que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os níveis séricos de everolimo incluem erva de São João (Hypericum perforatum), corticosteroides (por exemplo, dexametasona, prednisona, prednisolona), anticonvulsivos (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina).
Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo
Estudos em indivíduos sadios indicam que não há nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa entre Afinitor? e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (não substrato da CYP3A4) e as análises farmacocinéticas da população também não detectaram nenhuma influência da sinvastatina (substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depuração) de AfinitorTM. In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A Cmáx média no estado de equilíbrio do everolimo com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibição in vitro. Portanto, é improvável um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e
CYP2D6.
A administração concomitante de everolimo e octreotida de depósito aumentou a Cmin da octreotida com uma razão de médias geométricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente não apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficácia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.
Vacinas
Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e, portanto, a vacinação durante o tratamento com AfinitorTM pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com AfinitorTM (vide "Advertências" e "Precauções"). Exemplos de vacinas atenuadas são: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifóide TY21a.
1 Reações adversas
Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e carcinoma de células renais avançado
As informações sobre as reações adversas ao medicamento (ADRs) são fundamentadas principalmente em dados de três estudos principais randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo:
? RADIANT-3 (CRAD001C2324): Afinitor? mais o "melhor tratamento de suporte" em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 37,8 semanas para os pacientes recebendo AfinitorTM e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.
? RADIANT-2 (CRAD001C2325): Afinitor? mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados (tumores carcinoides) primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo AfinitorTM e de 36,6 semanas para pacientes recebendo placebo.
? RECORD-1 (CRAD001C2240): Afinitor? mais o "melhor tratamento de suporte" em pacientes com carcinoma de células renais avançado. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 141 dias para os pacientes recebendo AfinitorTM e de 60 dias para pacientes recebendo placebo.
As reações adversas mais comuns (incidência > 10% em pelo menos um estudo principal e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, diarreia, fadiga, infecções, astenia, náusea, edema periférico, apetite diminuído, cefaleia, pneumonite, disgeusia, epistaxe, inflamação da mucosa, peso diminuído, vômito, prurido, tosse, dispneia, pele seca, distúrbio ungueal e pirexia. As ADRs de grau 3-4 mais comuns (incidência > 2% em pelo menos um estudo principal) foram estomatite, fadiga, diarreia, infecções, pneumonite e diabetes mellitus.
A Tabela 2 apresenta a categoria de frequência das ADRs relatadas com uma incidência > 5% para os pacientes recebendo 10 mg/dia de AfinitorTM em pelo menos um dos estudos principais; todos os termos incluídos são fundamentados na porcentagem mais alta relatada em um estudo principal (o anexo fornece informações detalhadas sobre as ADRs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
As reações adversas são enumeradas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo primeiro as reações mais frequentes. Além disso, a categoria de frequência correspondente que usa a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 2 Reações adversas relatadas em pelo menos um estudo principal em pelo menos 5% dos pacientes e a uma freqüência maior no braço com Afinitor? do que no braço com placebo
Classe de Sistema Orgânico
Muito comum
Comum
Infecções e infestações Distúrbios do metabolismo e da nutrição
infecções1 apetite diminuído2
diabetes mellitus
Distúrbios vasculares
hipertensão
Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
disgeusia, cefaleia tosse, pneumonite3 epistaxe, dispneia
Distúrbios gastrintestinais
estomatite4, diarreia, náusea, vômito
boca seca
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
erupção cutânea, pele seca, prurido, distúrbio ungueal
acne
Distúrbios gerais e condições no local da administração
fadiga, astenia, inflamação da mucosa, edema periférico, pirexia
Investigações
peso diminuído
1 Inclui todas aquelas relatadas para a classe de sistema orgânico e casos isolados de infecções oportunistas, incluindo reativação da hepatite B (< 1%).
2 Relatado como anorexia no RECORD-1, de acordo com o MedDRA v11.0
3 Inclui alveolite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar
4 Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e da língua
Outras reações adversas consideráveis que ocorrem em pelo menos um estudo principal, de forma mais frequente com Afinitor? do que com placebo, porém com uma incidência de < 5% são listadas abaixo. Todos os termos incluídos são fundamentados na porcentagem mais alta relatada em um estudo principal (o anexo fornece informações detalhadas sobre as ADRs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Incomum: Aplasia pura de hemácias (< 1%)
Distúrbios de metabolismo e nutrição
Comuns: desidratação (2,5%), exacerbação de diabetes mellitus pré-existente (1,1%) Incomum: novo diagnóstico de diabetes mellitus (< 1 %).
Distúrbios psiquiátricos
Comum: insônia (3,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum: ageusia (< 1%)
Distúrbios cardíacos
Incomum: insuficiência cardíaca congestiva (< 1%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comuns: embolismo pulmonar (1,5%), hemoptise (1,1 %) Incomum: síndrome da angústia respiratória aguda (< 1%)
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: dor oral (3,7%), dor abdominal (3,6 %), dispepsia (2,9 %), disfagia (2,6 %)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Comuns: síndrome mão-pé (4,7 %), eritema (3,7 %)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Comum: artralgia (2,8%)
Distúrbios renais e urinários
Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (2,3% incluindo insuficiência renal aguda), aumento da frequência para urinar durante o dia (1,8 %)
Distúrbios gerais e condições do local de administração Comum: dor torácica (1,1 %)
Incomum: problemas na cicatrização de feridas (< 1%)
Foram observados casos isolados de hemorragias Grau 1 em vários locais.
Principais anormalidades laboratoriais observadas relatadas em pelo menos um estudo principal com uma taxa mais alta no braço de Afinitor? do que no braço de placebo
Em todos os três estudos principais, a maioria das principais anormalidades laboratoriais observadas foi relatada com uma incidência > 10% (listadas em freqüência decrescente): Os parâmetros de hematologia diminuídos incluem hemoglobina, linfócitos, plaquetas e neutrófilos. Os parâmetros de bioquímica clínica aumentados incluem colesterol, triglicérides, glicose, aspartato transaminase, creatinina, alanina transaminase e bilirrubina. Os parâmetros de bioquímica clínica diminuídos incluem fosfato e potássio. A maioria das anormalidades observadas foi leve (grau 1) ou moderada (grau 2). Anormalidades de grau 4 foram observadas somente com uma incidência < 2,2% e incluem aumentos em creatinina (1%), ALT, bilirrubina e glicose (< 1% cada) e reduções em linfócitos (2,2%), hemoglobina (2%), neutrófilos, plaquetas e fosfato (< 1% cada) [5,50,74,75]. Potássio diminuído de Grau 4 ocorreu somente em pacientes com NET (tumor carcinoide) avançado, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, com uma incidência de 2% (o anexo fornece informações detalhadas sobre as ADRs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
SEGA
Os dados descritos a seguir refletem a exposição a Afinitor? (n=28) em um estudo de fase II para o tratamento de SEGA. No total, 16 dos 28 pacientes foram expostos a Afinitor? por > 21 meses. A exposição total correspondeu a 49,0 pacientes-anos. A idade mediana dos pacientes correspondeu a 11 anos (variação de 3 a 34). As reações adversas mais comuns (incidência > 10% e suspeitas de relação com o tratamento segundo o investigador) foram infecções, estomatite, febre, dermatite acneiforme, diarreia, acne, tosse, hipertrigliceridemia e diminuição da contagem de leucócitos. As únicas reações adversas de grau 3 foram infecções (casos isolados de sinusite, pneumonia, infecção dentária e bronquite viral) e casos isolados de estomatite e diminuição da contagem de leucócitos. Nenhuma reação adversa de grau 4 foi relatada.
A Tabela 3 resume a incidências de reações adversas decorrentes do tratamento relatadas com uma incidência > 5%. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Em cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, ordenadas a partir daquelas com reações mais frequentes.
Tabela 3_- Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes
Frequência
Afinitor?
N = 28
Todos os
Grau 3
Grau 4
graus
%
%
%
Qualquer reação adversa
100
18
0
Infecções e infestações
Infecçõesa Muito comum
89
14
0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Hipertrigliceridemiab Muito comum
11
0
0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse Muito comum
11
0
0
Frequência
Afinitor?
Todos os graus
%
N = 28 Grau 3
%
Grau 4
%
Inflamação da faringe
Comum
7,1
0
0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatite
Muito comum
79
3,6
0
Diarreia
Muito comum
21
0
0
Gastrite
Comum
7,1
0
0
Vômitos
Comum
7,1
0
0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Dermatite acneiforme
Muito comum
25
0
0
Acne
Muito comum
11
0
0
Distúrbios gerais e condições
do local de administração
Febre
Muito comum
29
0
0
Inflamação de mucosa
Comum
7,1
0
0
Investigações
Diminuição da contagem de
Muito comum
11
3,6
0
leucócitosc
Aumento de triglicérides no
Comum
7,1
0
0
sangueb
CTCAE Versão 3.0
a Todas as infecções relatadas; o protocolo exigia que todas as infecções fossem classificadas como reações adversas ao medicamento (as infecções relatadas incluem infecções do trato respiratório alto, sinusite e otite média)
b Relatado como anormalidade laboratorial em 43% dos pacientes c Relatada como anormalidade laboratorial em 54% dos pacientes
Outras reações adversas importantes (com uma incidência < 5%) incluem:
Distúrbios psiquiátricos
Comum: ansiedade (3,6%)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: sonolência (3,6%)
Distúrbios vasculares
Comum: hipertensão (3,6%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum: distúrbio respiratório (3,6%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comuns: pele seca (3,6%), pitiríase rósea (3,6%)
Distúrbios renais e urinários
Comum: proteinúria (3,6%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Comuns: fadiga (3,6%), edema periférico (3,6%)
Distúrbios oculares
Comum: hiperemia ocular (3,6%)
Investigações
Comum: diminuição da imunoglobulina G no sangue (3,6%) Reações isoladas de grau 1 não estão incluídas
Principais anormalidades laboratoriais não relatadas como reações adversas ao medicamento
Foram relatados casos isolados de elevação de grau 3 das concentrações de aspartato transaminase (AST) e baixa contagem absoluta de neutrófilos (CAN). Não foram observadas anormalidades laboratoriais de grau 4. As anormalidades laboratoriais observadas em > 1 paciente (e relacionadas em ordem decrescente de frequência) incluíram elevações das concentrações de AST (89%), colesterol total (64%), alanina transaminase (ALT) (43%), glicose (25%) e creatinina (11%) e reduções de hemoglobina (39%), glicose (29%) e contagem de plaquetas (21%). A maioria destas anormalidades laboratoriais foi leve (grau 1).
Reações adversas de interesse especial
Em estudos clínicos, o everolimo foi associado com casos graves de reativação da hepatite B, incluindo desfechos fatais. Reativação de infecções é um evento esperado durante períodos de imunossupressão.
ANEXO – Informações detalhadas sobre as Reações Adversas (incluindo a intensidade) por estudo principal
Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrointestinal, pulmonar ou pancreática
Os dados descritos a seguir na Tabela 1 refletem a exposição a Afinitor? (n = 204) e placebo (n = 203) no RADIANT-3 (CRAD001C2324), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados. No total, 63 (30,9%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Afinitor? por > 52 semanas. A idade mediana dos pacientes foi de 58,0 anos (intervalo de 23 a 87 anos).
A duraçTãMo mediana do tratamento de estudo cego foi de 37,8 semanas para pacientes que receberam Afinitor1"" e 16,1 semanas para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 13,2% e 2,0% para os grupos de tratamento com AfinitorTM e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. A incidência cumulativa de reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 e Grau 4 correspondeu a 45,1% e 13, 8% em pacientes recebendo Afinitor? e placebo, respectivamente. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente usando a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (>1/10); comum (>1/100 a < 1/10); pouco comum (>1/1.000 a < 1/100); rara (>1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 1 RADIANT-3 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com
uma taxa mais elevada no grupo de Afinitor? que no grupo de placebo
Classe de sistema orgânico Termo preferencial MedDRA
Frequência
Everolimo N = 204
Placebo N = 203
Todos
Gr 3
Gr 4
Todo
s
Gr 3
Gr 4
%
%
%
%
%
%
Qualquer reação adversa
95,6
40,2
4,9
74,4
12,8
1,0
Infecções e infestações
Infecções a
Muito comum
22,5
1,5
1
5,9
< 1
0
Distúrbios gastrointestinais
Estomatite b
Muito comum
64,2
6,9
0
16,7
0
0
Diarreia
Muito comum
33,8
3,4
0
9,9
0
0
Náusea
Muito comum
20,1
1,5
0
18,2
0
0
Vômitos
Muito comum
15,2
0
0
6,4
0
0
Boca seca
Comum
7,4
0
0
3,0
0
0
Dor abdominal
Comum
5,4
1,0
0
4,4
0,5
0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea
Muito comum
48,5
0,5
0
10,3
0
0
Prurido
Muito comum
14,7
0
0
8,9
0
0
Distúrbio ungueal
Muito comum
11,8
0,5
0
1,0
0
0
Pele seca
Muito comum
10,3
0
0
4,4
0
0
Acne
Comum
5,9
0
0
2,0
0
0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga
Muito comum
31,4
1,5
0
14,3
0,5
0
Edema periférico
Muito comum
20,1
0,5
0
3,4
0
0
Astenia
Muito comum
12,7
1,0
0
8,4
1,0
0
Febre
Muito comum
10,8
0
0
0
0
0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite Muito comum
19,6
0
0
6,9
1,0
0
Diabetes mellitus Comum
8,3
2,5
0
0
0
0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia Muito comum
19,1
0
0
6,4
0
0
Disgeusia Muito comum
17,2
0
0
3,9
0
0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe Muito comum
17,2
0
0
0
0
0
Pneumonite c Muito comum
16,7
2,5
0
0
0
0
Tosse Muito comum
10,8
0
0
1,5
0
0
Dispneia Comum
7,4
1,5
0
3,0
0
0
Investigações
Diminuição de peso Muito comum
15,7
0
0
4,4
0
0
Duração Mediana do Tratamento d (semanas)
37,8
16,1
a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo pneumonia, cistite, infecção do
trato urinário e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%), incluindo reativação de hepatite B. b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença
pulmonar restritiva. d Duração do tratamento cega
Outras reações adversas dignas de nota com uma incidência < 5% incluem:
Distúrbios do sistema sangüíneo e linfático: Pouco comum: Aplasia eritrocitária pura (< 1%) Distúrbios do metabolismo e nutrição: Comum: desidratação (2,5%) Distúrbios vasculares: Comum: hipertensão (4,9%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Comum: embolia pulmonar (1,5%); Pouco comum: síndrome da angústia respiratória aguda (< 1%)
Distúrbios gastrointestinais: Comum: dor oral (2,9%), dispepsia (2,9%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comuns: síndrome mão-pé (2,9%), eritema (2,9%)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: Comum: artralgia (2,5%)
Distúrbios renais e urinários: Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (1%, incluindo insuficiência renal aguda)
Distúrbios gerais e condições do local de administração: Pouco comum: dor torácica (< 1%); Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.
As principais abnormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Afinitor que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2 RADIANT-3 – Principais anormalidades laboratoriais
Parâmetro laboratorial
Afinitor? 10 mg/dia N = 204
Placebo N = 203
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
%
%
%
%
%
%
Hematologia a)
Diminuição de hemoglobina
84
12
2
62
2
< 1
Diminuição de linfócitos
45
15
< 1
22
4
0
Diminuição de plaquetas
45
3
< 1
11
0
0
Diminuição de neutrófilos
30
3
< 1
17
2
0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol
66
< 1
0
22
0
0
Aumento de triglicérides
39
0
0
10
0
0
Aumento de glicose
73
17
0
52
5
< 1
Aumento de creatinina
20
1
1
14
0
0
Diminuição de fosfato
41
10
0
14
3
0
Diminuição de potássio
23
3
2
5
0
0
Aumento de aspartato transaminase (AST)
55
3
< 1
41
4
< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)
47
2
0
35
2
< 1
Aumento de bilirrubina
10
2
0
14
2
< 1
CTCAE Versão 3.0
a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.
Os dados descritos a seguir na Tabela 3 refletem a exposição a Afinitor? (n = 215) e placebo (n = 211) no RADIANT-2 (CRAD001C2325), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores neuroendócrinos avançados primariamente de origem gastrointestinal ou pulmonar. No total, 37 (27,4%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Afinitor por > 12 meses. A idade mediana dos pacientes no grupo de Afinitor? foi de 60,1 anos (intervalo de 22 a 83).
A duração mediana do tratamento de estudo cego correspondeu a 37,0 semanas (intervalo: 1 a 163) para pacientes que receberam Afinitor? e 36,6 semanas (intervalo: 0 a 152) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 18,6% e 3,3% para os grupos de tratamento com Afinitor? e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento de Grau 3 e Grau 4 foram relatadas em 45,1% e 15,2% dos pacientes que receberam Afinitor? e placebo, respectivamente.
Tabela 3 RADIANT-2 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com
uma taxa mais elevada no grupo de Afinitor? que no grupo de placebo
Classe de sistema orgânico/ Termo preferencial MedDRA
Frequência
Everolimo N = 215
Placebo N = 211
Todo
s
Gr 3
Gr 4
Todo
s
Gr 3
Gr 4
%
%
%
%
%
%
Qualquer reação adversa
96,3
40,5
4,7
63,0
14,2
0,9
Infecções e infestações
Infecções a
Muito comum
19,5
4,7
< 1
6,2
< 1
0
Distúrbios gastrointestinais
Estomatite b
Muito comum
61,9
6,5
0
13,7
0
0
Diarreia
Muito comum
27,4
6,0
0
15,6
2,4
0
Náusea
Muito comum
19,5
0,5
0
16,1
0,9
0
Vômitos
Muito comum
10,7
0
0,5
5,2
0,5
0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea
Muito comum
37,2
0,9
0
12,3
0
0
Prurido
Muito comum
10,7
0
0
3,8
0
0
Pele seca
Comum
7,9
0
0
2,4
0
0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga
Muito comum
31,2
6,5
0
23,2
2,8
0
Edema periférico
Muito comum
13,0
0
0
3,3
0
0
Astenia
Muito comum
10,2
0,9
0
6,6
0,5
0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite
Muito comum
13,5
0
0
6,2
0
0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia
Comum
8,8
0
0
8,5
0,5
0
Disgeusia
Muito comum
16,7
0,5
0
3,3
0
0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe
Comum
5,6
0
0
0,9
0
0
Pneumonite c
Muito comum
11,6
2,3
0
0
0
0
Tosse
Comum
7,4
0
0
1,9
0
0
Dispneia
Muito comum
12,1
1,9
0
1,4
0
0
Investigações
Diminuição de peso
Muito comum
14,9
0,5
0
3,3
0
0
Distúrbios vasculares
Hipertensão
Comum
5,1
0,9
0
1,9
0,9
0
Duração Mediana do Tratamento d (semanas)
37,0
36,6
a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo foliculite, herpes zoster, herpes
oral, celulite e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%). b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença
pulmonar restritiva. d Duração do tratamento cego
Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:
Distúrbios do metabolismo e nutrição: Comuns: diabetes mellitus (1,9%), desidratação (1,9%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pouco comum: embolia pulmonar (< 1%)
Distúrbios gastrointestinais: Comum: dor oral (3,7%); Pouco comum: dispepsia (< 1%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comuns: síndrome mão-pé (1,4%), eritema (3,7%), distúrbio
ungueal (2,8%)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: Comum: artralgia (2,8%)
Distúrbios renais e urinários: Comum: insuficiência renal (2,3%, incluindo insuficiência renal aguda); Pouco comum: proteinúria (< 1%)
Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.
As princ^ipais abnormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Afinitor que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4 RADIANT-2 ? Principais abnormalidades laboratoriais relatadas com maior
frequência no grupo de Afinitor? que no grupo de placebo
Parâmetro laboratorial
Afinitor? 10 mg/dia N = 215
Placebo N = 211
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
%
%
%
%
%
%
Hematologia a)
Diminuição de hemoglobina
89
5
< 1
59
2
< 1
Diminuição de linfócitos
56
20
< 1
32
7
0
Diminuição de plaquetas
47
3
< 1
16
< 1
< 1
Diminuição de neutrófilos
41
4
< 1
14
0
0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol
64
2
0
30
0
0
Aumento de triglicérides
54
0
0
22
0
0
Aumento de glicose
69
9
0
36
< 1
0
Aumento de creatinina
34
2
0
18
< 1
0
Diminuição de fosfato
53
11
< 1
16
4
0
Diminuição de potássio
47
8
< 1
15
< 1
< 1
Aumento de aspartato transaminase (AST)
48
1
< 1
34
< 1
< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)
37
1
0
33
1
0
Aumento de bilirrubina
13
0
< 1
18
2
< 1
CTCAE Versão 3.0
a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.
Carcinoma de células renais avançado
Os dados descritos a seguir refletem a exposição a Afinitor? (n = 274) e placebo (n = 137) em um estudo randomizado de fase III para o tratamento de carcinoma de células renais metastático. No total, 165 pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Afinitor? por > 4 meses. A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo de 27 a 85).
As reações adversas mais comuns (incidência > 10% e suspeitas de apresentar uma relação com o tratamento conforme o investigador) foram estomatite, erupção cutânea, fadiga, astenia, diarreia, anorexia, náusea, inflamação de mucosa, vômito, tosse, edema periférico, infecções, pneumonite, pele seca, epistaxe, prurido e dispneia. As reações adversas de grau 3-4 mais comuns (incidência > 2%) foram infecções, estomatite, fadiga e pneumonite.
A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 141 dias (intervalo de 19 a 451) para pacientes que receberam Afinitor? e 60 dias (intervalo de 21 a 295) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento ^que resultaram em descontinuação permanente foram 7% e 0% para os grupos de tratamento com Afinitor e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento apresentou grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 ou 4 foram relatadas em 39% versus 7% dos pacientes que receberam Afinitor? e placebo, respectivamente.
A Tabela 5 compara a incidência de reações adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidência > 5% para pacientes que receberam 10 mg/dia de Afinitor? versus placebo. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente que utiliza a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (>1/10); comum (>1/100 a < 1/10); pouco comum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (>1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 5 RECORD-1 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com
uma taxa mais elevada no grupo de Afinitor? que no grupo de placebo
Frequência
Afinitor? 10 mg/dia N = 274
Placebo N = 137
Todo
s
Gr 3
Gr 4
Todo
s
Gr 3
Gr 4
%
%
%
%
%
%
Qualquer reação adversa
89
35
3,3
58
6,6
0
Infecções e infestações
Infecções a
Muito comum
13
2,2
2,2
2,2
0
0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia
Muito comum
19
< 1
0
5,8
0
0
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia
Comum
9,9
0
0
1,5
0
0
Cefaleia
Comum
8,8
0
0
5,1
0
0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse
Muito comum
14
0
0
4,4
0
0
Pneumonite b
Muito comum
12
3,3
0
0
0
0
Epistaxe
Muito comum
12
0
0
0
0
0
Dispneia
Muito comum
10
1,8
0
2,9
0
0
Distúrbios gastrointestinais
Estomatite c
Muito comum
42
3,3
0
8,0
0
0
Diarreia
Muito comum
21
1,5
0
3,6
0
0
Náusea
Muito comum
18
< 1
0
8,0
0
0
Vômitos
Muito comum
15
< 1
0
3,6
0
0
Boca seca Comum 6,2 0 0 4,4 0 0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea Muito comum 28
1,1
0
5,1
0
0
Pele seca Muito comum 12
< 1
0
4,4
0
0
Prurido Muito comum 12
< 1
0
2,9
0
0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga Muito comum 23
3,3
0
17
< 1
0
Astenia Muito comum 22
1,8
0
9,5
< 1
0
Inflamação de mucosa Muito comum 17
1,1
0
1,5
0
0
Edema periférico Muito comum 13
< 1
0
3,6
0
0
Febre Comum 5,5
0
0
2,2
0
0
Investigações
Diminuição de peso Comum 5,5
0
0
< 1
0
0
Duração Mediana do Tratamento (d)
141
60
CTCAE Versão 3.0
a Todas as infecções relatadas incluindo pneumonia, aspergilose, candidíase e sepse. b Inclui alveolite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar
pulmonar e toxicidade pulmonar c Estomatite (incluindo estomatite aftosa) e ulceração da boca e língua Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:
Distúrbios do metabolismo e nutrição: Comuns: desidratação (1,5%), exacerbação de diabetes mellitus preexistente (1,1%); Pouco comum: diabetes mellitus de início recente (< 1%)
Distúrbios psiquiátricos: Comum: insônia (3,3%)
Distúrbios do sistema nervoso: Pouco comum: ageusia (< 1%)
Distúrbios cardíacos: Pouco comum: insuficiência cardíaca congestiva (< 1%)
Distúrbios vasculares: Comum: hipertensão (1,8%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Comum: hemoptise (1,1%) Distúrbios gastrointestinais: Comuns: dor abdominal (3,6%), disfagia (2,6%), dispepsia (2,6%) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Comuns: síndrome mão-pé (4,7%), eritema (3,6%) Distúrbios renais e urinários: Comuns: insuficiência renal (1,1%) [50, 71], aumento da micção diurna
(1,8%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração: Comum: dor torácica (1,1%); Pouco comum: prejuízo da cicatrização de feridas (< 1%).
Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais. As principais anormalidades laboratoriais observadas são apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6 RECORD-1 ? Princinais abnormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Afinitor que no grupo de placebo
Parâmetro laboratorial
Afinitor? 10 mg/dia N = 274
Placebo N = 137
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
Todos
os graus
Grau 3
Grau 4
%
%
%
%
%
%
Hematologia a)
Diminuição de hemoglobina
92
12
1,1
79
5,1
< 1
Diminuição de linfócitos
51
16
2,2
28
5,1
0
Diminuição de plaquetas
23
1,1
0
2,2
0
< 1
Diminuição de neutrófilos
14
0
< 1
3,6
0
0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol
77
4,4
0
35
0
0
Aumento de triglicérides
73
< 1
0
34
0
0
Aumento de glicose
57
15
< 1
25
1,5
0
Aumento de creatinina
50
1,5
0
34
0
0
Diminuição de fosfato
37
6,2
0
8,0
0
0
Aumento de aspartato transaminase (AST)
25
< 1
< 1
6,6
0
0
Aumento de alanina transaminase (ALT)
21
1,1
0
3,6
0
0
Aumento de bilirrubina
2,9
< 1
< 1
2,2
0
0
CTCAE Versão 3.0
a Inclui relatos de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.
Superdose
Em estudos com animais, o everolimo apresentou um baixo potencial tóxico agudo. Nenhuma letalidade ou toxicidade grave foi observada em camundongos ou ratos que receberam doses únicas orais de 2.000 mg/kg (teste limite).
A experiência relatada com superdose em humanos é muito limitada. Doses únicas de
até 70 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitável.
Medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de superdose.
Armazenagem
Manter na embalagem original.
Venda sob prescrição médica
TM
Marca depositada em nome de Novartis AG, Basileia, Suíça.
MS – 1.0068.1065
Farm. Resp.: Bárbara Santos de Sousa – CRF-SP 24.844
Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein – Suíça
Embalado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein – Suíça ou Konapharma AG, Pratteln – Suíça
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.